Neutropeni

Medfödd neutropeni är en grupp genetiskt bestämda sjukdomar som kännetecknas av en minskning av nivån av neutrofila leukocyter under 1500 / μl och hos barn under 1 år - under 1000 / μl. Kliniskt manifesteras detta av privata bakterieinfektioner, en försening i psykofysisk utveckling. Det vanligaste tecknet på medfödd neutropeni är ofta tandkötts- och stomatit. Diagnosen ställs på grundval av anamnes, undersökningsdata, allmänt blodprov och myelogram. Behandlingens taktik beror på patologins form. Granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) används för att stimulera syntesen av neutrofila granulocyter..

Allmän information

Medfödd neutropeni är en grupp ärftliga patologier som överförs på ett autosomalt dominerande eller autosomalt recessivt sätt och manifesteras av en minskning av antalet neutrofiler i perifert blod. Alla sjukdomar som ingick i denna grupp beskrivs under 1900-talet: Costmans syndrom 1956, familjär godartad neutropeni 1939, cyklisk neutropeni 1910 och lata vita blodkroppssyndrom 1964. Patologdata är sällsynta. Prevalens sträcker sig från 1-2: 100 000 till 1 fall per 1 miljon spädbarn. Både pojkar och flickor lider av medfödd neutropeni med samma frekvens. Prognosen beror på sjukdomsformen, med Kostmans syndrom når dödligheten 97-100%, medan med godartad familjär neutropeni är resultatet vanligtvis gynnsamt.

Orsaker till medfødt neutropeni

Medfödd neutropeni är en genetiskt orsakad sjukdom som ärvs på ett autosomalt dominerande eller autosomalt recessivt sätt. Kostmans syndrom manifesteras av en mutation i ELA2-genen lokaliserad vid 19p13.3. Denna gen kodar för ett enzym - neutrofilt elastas. Den exakta rollen är okänd, men troligen med apotosprocessen, med sin defekt i neutrofiler, startar även i benmärgen. Mindre vanligt kan denna patologi orsakas av defekter i GFII- och 6-CSFR-generna som kodar för den neutrofila elastasaktiveringsfaktorn och granulocyt-makrofag-kolonistimulerande faktorreceptorer. Cyklisk medfödd neutropeni utvecklas också mot bakgrund av ELA2-mutationen, men apoptos i denna form passerar inte så intensivt att det ger en mindre uttalad neutrofilbrist. Dessa två former av medfödd neutropeni ärvs på ett autosomalt recessivt sätt..

Syndrom för "lata vita blodkroppar" uppstår mot bakgrund av en kränkning av processen för utträde av granulocyter från benmärgen till den systemiska cirkulationen. Patogenesen för denna form av medfödd neutropeni är baserad på en mutation av proteinet som kodar för neutrofilcellmembranet, såväl som deras accelererade apoptos. Med familjär godartad neutropeni hos barn försämras differentieringsprocessen av granulocyter i benmärgen - neutrofiler kvarstår i metamyelocytstadiet. Det finns också ett antal medfödda syndrom, en av manifestationerna är en minskning av antalet neutrofila vita blodkroppar. Dessa inkluderar hyper-IgM-syndrom, retikulär dysgenes, Chediak-Higashi-syndrom, Schwachman-Diamond-syndrom, Bart, etc..

Klassificering av medfødt neutropeni

I pediatrik delas neutropeni i medfödda och förvärvade former. Medfödd inkluderar:

  • Kostmans syndrom. Sjukdomen är baserad på tidig apoptos och frånvaron av mogna former av neutrofila leukocyter i perifert blod. I benmärgen upptäcks prolifererande celler till myelocyter. Det kännetecknas av en allvarlig klinisk bild under de första månaderna av livet.
  • Cyklisk neutropeni. Denna form av medfödd neutropeni manifesteras av otillräcklig granulocytopoies, som har en återkommande karaktär. Kliniska symtom uppträder samtidigt med episoder av agranulocytos.
  • Godartad familjneutropeni. Grunden för denna form av medfödd neutropeni är en kränkning av mognaden av neutrofila granulocyter. Kliniskt manifesteras sällan. Ingen specifik behandling krävs.
  • Syndrom för "lata vita blodkroppar." Kärnan i sjukdomen är en kränkning av kemotaxi av neutrofiler. Manifesteras av ofta inflammatoriska sjukdomar sedan barndomen.

Symtom på medfødt neutropeni

De kliniska bilderna av olika former av medfödd neutropeni har både allmänna aspekter och vissa skillnader. För alla arter förekommer ofta inflammatoriska sjukdomar i organ som är i nära kontakt med den yttre miljön och är mest känsliga för ett försvagat immunsystem. Dessa inkluderar hud, munslemhinna, trakeobronchialt träd, lungor, yttre och mellanörat. Dessutom är asthenovegetativa och berusande syndrom nästan alltid närvarande. Emellertid kan den ålder då medfödd neutropeni manifesteras, frekvensen och svårighetsgraden av förvärringar variera avsevärt.

Costmans syndrom kännetecknas av svåra symtom under de första månaderna av barnets liv. De primära tecknen är feber av oklar etiologi, ofta bakteriella sjukdomar i huden och subkutant fett (kokar, flegmon). Hos sådana barn läkar navelsåren långsamt, omphalit är svårt att behandla. Det kan vara en försening i mental och fysisk utveckling. Hepatosplenomegaly och lymfadenopati går gradvis samman. Ett karakteristiskt tecken på medfödd neutropeni är skador på slemhinnorna i munnen och tandköttet (gingivit och stomatit). Med Kostmans syndrom noteras också återkommande lunginflammation, lungabcesser, cystit, otitis media, uretrit, pyelonefrit, gastroduodenit, paraproctitis, peritonitis, etc. Alla dessa patologier är benägna att generalisera, vilket leder till utveckling av sepsis och död utan tidig behandling.

Cyklisk neutropeni förekommer före 1 års ålder. Kännetecknas också av skador på hud, yttre örat, slemhinnor i munnen och tandköttet. Ett typiskt drag för denna form av medfödd neutropeni är frekvensen av återfall. Förvärringar kan uppstå var 14-49 dagar, ofta var tredje vecka. I svåra fall, särskilt när de är infekterade med anaerob mikroflora, utvecklas allvarliga komplikationer i form av peritonit och sepsis, men deras sannolikhet är mycket mindre än med Costmans syndrom. Med åldern minskar frekvensen och svårighetsgraden av återfall..

Familjär godartad neutropeni uppstår i åldrarna 2-3 månader till 1 år. I den kliniska bilden av denna medfödda neutropeni, sällsynt tandköttsinflammation och stomatit är furunkulos rådande. Otitis och lungskador är ännu mindre vanliga. De listade sjukdomarna fortsätter som regel i en mild form, barnets allmänna tillstånd störs något. Den kliniska bilden av syndromet av "lata vita blodkroppar" observeras redan under de första månaderna av livet. Oftast diagnostiseras patienter med bakteriella lesioner i övre luftvägarna (laryngit, faryngit, tracheit), lunginflammation, tandkötts- och stomatit.

Diagnos av medfödd neutropeni

Diagnos av medfödd neutropeni baseras på insamlingen av anamnestiska data, en fysisk undersökning, resultaten av laboratorieundersökningar och instrumentella studier. Från anamnesis måste en barnläkare eller neonatolog fastställa förekomsten av sådana ärftliga sjukdomar hos föräldrar eller andra släktingar. Fysisk undersökning kan avslöja en måttlig fördröjning i fysisk utveckling, lymfadenopati, hepatosplenomegali. Med utvecklingen av bakteriella komplikationer kommer andra specifika förändringar att upptäckas.

Grunden för diagnosen medfödd neutropeni är ett allmänt blodprov och ett myelogram. I KLA är en minskning i nivån av leukocyter lägre än 4,5x109 / l och neutrofila granulocyter - upp till 1000 / μl och lägre hos spädbarn och upp till 1500 / μl och lägre hos barn äldre än 1 år. Medfödd neutropeni åtföljs nästan alltid av monocytos och eosinofili. Beroende på form kan nivån på neutrofiler variera, liksom förändringar i benmärgen under punkteringen. I myelogrammet med Costmans syndrom detekteras endast neutrofila prekursorceller - myeloblaster, promyelocyter, myelocyter.

Cyklisk neutropeni manifesteras också av avsaknad av mogna former, men leukocytos kan upptäckas med upprepade tester. Ett myelogram vid familjär godartad neutropeni kännetecknas av ett stort antal metamyelocyter och brist på mogna neutrofiler. Syndrom för "lata vita blodkroppar" manifesteras av överdriven mättnad av benmärgen med celler i alla olika differentieringssteg, inklusive mogna. Andra förändringar i laboratorie- eller instrumenttest är förenliga med komplikationer av medfödd neutropeni..

Medfödd neutropeni-behandling

Behandlingen av medfödd neutropeni beror på patologin. Grunden för terapi är granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF). Detta hormonella läkemedel stimulerar syntesen och differentieringen av neutrofila granulocyter i benmärgen. Med Kostmans syndrom och tillståndet i frånvaro av en genmutation används G-CSF för livet. Med denna form av medfödd neutropeni kan en benmärgstransplantation också utföras. Vid cyklisk neutropeni förskrivs G-CSF 2-3 dagar före utvecklingen av agranulocytos. Godartad familjär neutropeni och ”lata vita blodkroppssyndrom” kräver i regel inte användning av G-CSF, med undantag för allvarliga former.

Med utvecklingen av bakteriella komplikationer mot bakgrund av medfödd neutropeni utförs massiv antibakteriell terapi. Som regel förskrivs bredspektrumantibiotika - cefalosporiner från III-IV-generationen, makrolider. I svåra fall kan intravenösa immunglobuliner användas. Vid behov utförs avgiftningsterapi, symtomatiska medel används enligt indikationer.

Förutsägelse och förebyggande av medfödd neutropeni

Prognosen för olika former av medfödd neutropeni varierar. Med Costmans syndrom dör de flesta barn av allvarliga, behandlingsresistenta bakteriella komplikationer under de första månaderna av livet. Cyklisk neutropeni och syndromet av "lata vita blodkroppar" har en mer gynnsam prognos - ett dödligt resultat är endast möjligt med svåra varianter av kursen och frånvaron av aktuell diagnos. Godartad familjneutropeni leder i de flesta fall inte till barnets död - med åldern ökar antalet neutrofiler, immunitet stabiliseras.

Det finns ingen specifik profylax för medfödd neutropeni. Ospecifika förebyggande åtgärder inkluderar en bedömning av risken för att utveckla genetiska mutationer hos ett barn före födseln genom medicinsk genetisk rådgivning. Denna undersökning kan göras av en genetiker i specialiserade centra. Redan gravida kvinnor genomgår cordocentes, amniocentesis, placenta eller choriocentesis, följt av karyotyping. För att förhindra spontana mutationer, som också kan åtföljas av medfödd neutropeni, bör effekten av alla teratogena faktorer på fostret helt uteslutas under graviditeten. Dessa inkluderar alkohol, droger, tobaksvaror, kemikalier, joniserande strålning, vissa läkemedel etc..

Svår medfödd neutropeni hos barn. Kliniska rekommendationer.

Svår medfödd neutropeni hos barn

  • National Society of Pediatric Oncologists and Hematologer
  • National Society of Primary Immunodeficiency Experts

Innehållsförteckning

Nyckelord

Allvarlig medfödd neutropeni

Granulocytkolonistimulerande faktor

Akut myeloid leukemi

Hematopoietisk stamcellstransplantation

Förteckning över förkortningar

AD - Autosomal dominerande arv

AR - Autosomal recessiv arvstyp

AKN - Absolut neutrofilantal

G-CSF - Granulocytkolonistimulerande faktor

DNA - deoxiribonukleinsyra

Mage-tarmkanalen

CT - datortomografi

MPI - medicinsk institution

MDS - Myelodysplastic Syndrome

MOH - hälsoministeriet

ICD-10 - Internationell klassificering av sjukdomar vid den tionde revisionen

MRT - magnetisk resonansavbildning

AML - Akut myelodysplastiskt syndrom

PIDS - Primärt immunbristtillstånd

PCR - polymeraskedjereaktion

ESR - Sedimentationsfrekvens för röda blodkroppar

HSCT - hematopoietisk stamcellstransplantation

TBN - Svår medfödd neutropeni

CN - cyklisk neutropeni

HS-X-länkad arvstyp

Termer och definitioner

Agranulocytos - en minskning av nivån av neutrofiler i perifert blod på mindre än 0,5x109 / l

Neutropeni - en minskning av nivån av neutrofiler i perifert blod på mindre än 1,5 x 109 / l (för barn under det första livet i livet - mindre än 1,0 x 109 / l)

Hematopoietisk stamcellstransplantation är en metod för att behandla vissa ärftliga och förvärvade hematologiska, onkologiska och immunsjukdomar, baserade på att ersätta patientens egen patologiska hematopoies med normal donatörhematopoies..

Autosomal recessiv typ av arv - en typ av arv av ett drag eller en sjukdom där en mutant allel lokaliserad i autosomen måste ärvas från båda föräldrarna.

En autosomal dominerande arvtyp är en typ av arv där en enda mutant allel lokaliserad i autosomen är tillräcklig för att sjukdomen (eller tecknet) ska kunna uttryckas.

X-länkad typ av arv - arv av mutationer av gener som ligger på X-kromosomen. Samtidigt är kvinnliga personer vanligtvis asymptomatiska bärare, och endast manliga personer lider av sjukdomen.

1. Kort information

1.1 Definition

Svår medfödd neutropeni är en genetiskt bestämd, heterogen grupp av sjukdomar som kännetecknas av närvaron i benmärgen av neutrofil mognadstopp vid nivån av promyelocyter / myelocyter, vilket leder till en minskning av det absoluta antalet neutrofiler (AKN) i perifert blod på mindre än 1000 celler / μl hos barn upp till ett år eller mindre 1500 celler / ml hos barn äldre än ett år och vuxna, och förekomsten av upprepade bakterieinfektioner från de första månaderna i livet [1].

En av typerna av TBN är Cyclic Neutropenia (CN). CN skiljer sig i frekvensen för reduktion av neutrofil: under 3-5 dagar? Nej? Tropisk? AKN-fasen minskar till nivån 200 celler / μl, och under återstående tid återställs den till normalt. Kliniskt fortskrider centrala nervsystemet mer fördelaktigt, infektioner förekommer vanligtvis endast under den neuropatiska perioden. faser [2].

1.2 Etiologi och patogenes

Svår medfödd neutropeni är en genetiskt heterogen sjukdom som visar autosomalt dominerande, autosomalt recessivt och X-kopplat arv [3].

Bialleliska mutationer i HAX1-genen som kodar för det HCLS-associerade proteinet X-1 (HAx1) orsakar TBN; brist på detta protein destabiliserar den inre potentialen i det neutrofila mitokondriella membranet och försvagar cellförsvaret mot apoptos [10-12]. Mutationer i ELANE-genen upptäcks hos 60–80% av patienterna med TBN / CN [4,5]. Studier visar att uttrycket av den mutanta ELANE-genen leder till felaktig vikning av proteinet (processen med spontan veckning av polypeptidkedjan till en unik nativ rumslig struktur), vilket resulterar i att det ackumuleras i cellen, vilket orsakar apoptos för att utveckla myeloida celler och leder slutligen till ineffektiv myelopoies [6 -nio].

En av de sällsynta formerna av TBN är X-kopplad allvarlig medfödd neutropeni orsakad av en mutation i WAS-genen (Wiskott-Aldrich-syndromgen). Dess hematologiska och infektiösa särdrag liknar TBN med mutationer i ELANE-genen, men utan uttalad monocytos. Trots agranulocytos diagnostiseras i vissa fall denna sjukdom endast i vuxen ålder, vilket innebär att vissa patienter har begränsade infektiösa komplikationer. Fenotypen hos dessa patienter är helt annorlunda än hos patienter med den klassiska formen av Wiskott-Aldrich-syndrom, som kännetecknas av ett immunbristtillstånd, trombocytopeni och atopisk dermatit. Till skillnad från Wiskott-Aldrich-syndrom, med X-kopplat TBN, finns WAS-genmutationer i GTP-bindande domän. De stör den autohämmande konformationen av WASP-proteinet och leder till närvaron av ett utbrett protein med förbättrad aktinpolymerasaktivitet, vilket leder till tidig apoptos av myelocyter i benmärgen [13].

Hittills förstås inte andra mekanismer för andra alternativ för TBN..

Dessutom har patienter med TBN en hög risk att utveckla myelodysplastiskt syndrom (MDS) och akut myeloid leukemi (AML). Hos vissa patienter med TBN finns inget svar ens på extremt höga doser av GCSF, vilket, tillsammans med fall av utveckling av MDS / AML, är bevis på en särskilt allvarlig sjukdomsförlopp och en indikation för HSCT [14]. Somatiska mutationer i CSF3R-, RAS- och RUNX1-generna är associerade med utvecklingen av MDS och AML hos patienter med TBN, men den biologiska basen för biokemiska skillnader i risken för att utveckla leukemi för CN och TBN är okänd [15,16,17].

1.3 Epidemiologi

Uppträder TBN i cirka 1 fall? per 1 ml. befolkning. Båda könen blir sjuka på samma frekvens [18].

1.4 Kodning enligt ICD-10

D84.8 - PIDS: Svår medfödd neutropeni

D70.0 - Agranulocytos

1.5 Klassificering

Skillnaden mellan allvarlig medfödd neutropeni och dess mildare form - cyklisk neutropeni

TVN kan också klassificeras beroende på arvstyp:

Beroende på svårighetsgraden av neutropeni är uppdelad:

på lungan - antalet neutrofiler 1000-1500 celler / ul

medium-tung - antalet neutrofiler 500-1000 celler / ul

allvarlig (agranulocytos) - antalet neutrofiler är mindre än 500 celler / μl [18].

2. Diagnostik

2.1 Klagomål och sjukdomshistoria

De huvudsakliga klagomålen i TBN är återkommande infektionssjukdomar, såsom otitis media, tonsillit, stomatit, återkommande tandköttsinflammation, smittsamma hudskador (omphalit, abscesser, kokar), lunginflammation, inte motiverad feber, mindre ofta sepsis, meningit.

När man samlar in en familjehistoria, kan medfödd neutropeni misstänkas om de anhöriga är benägna att ofta svåra infektionssjukdomar, tidiga tandsförlust hos familjemedlemmar och familjehistoria för fall av tidiga dödsfall av barn från infektioner. Ett nära äktenskap mellan föräldrar ökar sannolikheten för en autosomal recessiv patologi..

Vid intervjuer av föräldrar är det nödvändigt att klargöra tidpunkten, frekvensen och svårighetsgraden av manifestationen av infektionssjukdomar hos barnet (omphalit, paraproctitis, hudabcesser, akut lymfadenit, stomatit, tandköttsinflammation, otitis media, bronkopneumoni och andra infektioner), episoder av omotiverad feber, termer och frekvens av sjukhusinläggningar i hundra. Intervju hur ett barn läker sår efter nedskärningar, skador, skador.

Vid utvärdering av resultaten från tidigare patientblodtester, ange åldern då minskningen av ACN i perifert blod först upptäcktes, varaktigheten och graden av neutropeni. Alla kliniska blodprover av patienten bör helst presenteras i tabellform [19].

2.2 Fysisk undersökning

På grund av ofta infektioner kan barn hålla sig bakom i fysisk utveckling. Möjliga episoder av feber utan uppenbart infektionsfokus.

Det är viktigt att uppmärksamma förekomsten av hudutslag, kokar, hudabcesser.

Stomatit, ofta tandkötts leder till att lösgöras och tidig tandförlust.

För patienter med TBN är utvecklingen av lokaliserad eller generaliserad lymfadenopati karakteristisk. Dessutom finns infektionslymfadenit ofta hos patienter.

Splenomegali utvecklas ibland vid långvarig användning av G-CSF hos patienter med svår medfödd neutropeni. [19, 20]

2.3 Laboratoriediagnostik

Kliniskt blodprov med leukocytformel och bestämning av ESR rekommenderas [19,20].

Grad av trovärdighet för rekommendationer A (bevisningsnivå är 1)

Kommentarer: Beräkna AKN i varje analys. Om neutropeni upptäcks mot bakgrund av en infektionssjukdom, upprepa det kliniska blodprovet två gånger, 1 och 2 veckor efter att ha återhämtat sig från infektionen. Om man misstänker cyklisk neutropeni, tas ett blodprov 3 gånger i veckan under 6 veckor

Ett biokemiskt blodprov med en obligatorisk studie av urea, kreatinin, bilirubin, Alt, AcT, LDH, alkaliskt fosfatas, glukos [19, 20]

Grad av trovärdighet för rekommendationer B (nivå av bevisförtroende - 2)

Bestämning av antikroppar mot membranet hos neutrofiler [19-20].

Graden av trovärdighet för rekommendationerna C (bevisens tillförlitlighet - 2).

Serologisk undersökning av hepatit A, B, C, D, HIV, EBV, parvovirus. Vid behov kan PCR-diagnostik användas för att verifiera infektion [19, 20].

Grad av trovärdighet för rekommendationer B (nivå av bevisförtroende - 2)

Grödor med bestämning av antibiotikakänslighet från infektionscentrum (inklusive blod- och urinkultur med lämpliga symtom). [19-20]

Grad av trovärdighet för rekommendationer B (nivå av bevisförtroende - 2).

Koprologi för misstänkta metaboliska sjukdomar [19,20].

Grad av trovärdighet för rekommendationer B (nivå av bevisförtroende - 2).

  • Immunoglobuliner i blodserum (IgG, IgA, IgM) [19,20].

Grad av trovärdighet för rekommendationer B (nivå av bevisförtroende - 2).

Kommentarer: rekommenderas för eliminering av neutropeni i andra PIDS [19,20].

  • Morfologisk studie av benmärg.

Grad av trovärdighet för rekommendationer A (bevisningsnivå är 1).

Kommentarer: Benmärgen sugs från 2-3 anatomiska punkter. För punkteringar används de främre och bakre kammarna på vingarna på ilium. Yttre punktering på grund av den höga risken för skador på bröstkorgen, i synnerhet hjärtat, följt av dess tamponade, är förbjuden hos barn! Hos barn under ett år kan tuberositet i skenben användas för punktering. Vid cyklisk neutropeni utförs benmärgsstickning under neutropen fas

  • En cytogenetisk studie av benmärgen. [19,20].

Grad av trovärdighet för rekommendationer A (bevisningsnivå är 1).

  • Genomförande av molekylärgenetisk analys - uttryck av mutationer i ELANE-, HAX1-, WASP-, GFI1-, VPS45-, JAGN1-generna [20].

Grad av trovärdighet för rekommendationer A (bevisningsnivå är 1).

  • Identifiering av somatiska mutationer i generna GCSF, RUNX, i samband med en möjlig risk för övergång till MDS / AML. [19,20].

Grad av trovärdighet för rekommendationer C (nivå av bevisförtroende - 1).

2.4 Instrumental diagnostik

  • Abdominal ultraljud rekommenderas

Grad av trovärdighet för rekommendationer A (bevisningsnivå är 1)

  • Med lämpliga symtom rekommenderas röntgen av bröstet, paranasala bihålor.

Grad av trovärdighet för rekommendationer A (bevisningsnivå är 1)

  • Andra instrumentella studier - i närvaro av lämpliga kliniska indikationer [19,20].

Grad av trovärdighet för rekommendationer A (bevisningsnivå är 1)

3. Behandling

3.1 Konservativ behandling

  • G-CSF-terapi rekommenderas.

Grad av trovärdighet för rekommendationer A (bevisningsnivå är 1).

Kommentarer: G-KSF finns i lenograstim / filgrastim-former. G-CSF-terapi syftar till att upprätthålla en neutrofil koncentration på mer än 1000 celler / μl. Doseringen och frekvensen av administrering väljs individuellt.Typiskt administreras läkemedlet i en initialdos på 5 μg / kg kroppsvikt en gång dagligen. I avsaknad av svar, ungefär var sjunde dag, ökar den dagliga dosen med 10 μg / kg / dag tills antalet neutrofiler i perifert blod når 1000-1500 celler / μl. Vidare en möjlig förändring i intervallen för administrering av läkemedlet (dagligen, varannan dag, 2 gånger i veckan, etc.). Den valda dosen och administreringssättet används under lång tid (för livet), i samband med vilket det rekommenderas att föräldrarna till patienten och patienten tränas att administrera G-CSF oberoende.

Med cyklisk neutropeni kan en dosering av 5-10 mcg / kg / dag administreras varannan dag, två gånger i veckan eller varje vecka.

Läkemedlet administreras subkutant, det rekommenderade injektionsstället är navelområdet, den yttre delen av axeln och låret. Det rekommenderas att växla injektionsställen.

Biverkningar inkluderar hyperemi och ömhet på injektionsstället, feber, ben- och muskelsmärta och buksmärta. Alla dessa reaktioner kräver inte upphörande av läkemedlet, men ofta ersätter en form av G-CSF till en annan till en minskning av biverkningar [19, 21].

  • I närvaro av en livshotande infektion mot svår neutropeni rekommenderas användning av givargranulocytinfusion.

Bevisnivå för rekommendation B (bevisnivå på bevis 2).

Kommentarer: Granulocyter isoleras från ABO-kompatibelt blod från friska givare. För att mobilisera granulocyter används G-CSF-peptider vanligtvis i en dos av 4-8 μg / kg. Granulocyter utsöndras genom aferes 15-18 timmar efter detta. Granulocyter bestrålas och administreras till patienten samma dag i en dos av minst 10 000 celler. Terapi ges vanligtvis dagligen eller varannan dag tills en livshotande infektion har lösts. [22].

  • I avsaknad av effekten av G-CSF-terapi rekommenderas användning av profylaktisk antibiotikabehandling med ampicillin i en dos av 50 mg / kg / dag eller ciprofloxacin 15 mg / kg per dag i två doser under hela perioden av förekomsten av neutropeni med svampbehandling med fluconazol 5 mg / kg som terapi och val. dag i två doser [.23].

Bevisnivå för rekommendation B (bevisnivå på bevis 2).

Terapistrategi

Under terapi rekommenderas det att övervaka koncentrationen av neutrofiler. Under val av dos under G-CSF-behandling utförs blodprovning dagligen 18 timmar efter administrering, med mer sällsynt administrering, på injektionsdagen. En sådan kontrollregime utförs under de första 4-6 veckorna av behandlingen eller tills valet av en adekvat dos av G-CSF. Om en infektion inträffar med eller utan behandling, rekommenderas omedelbart blodantal med ett antal vita blodkroppar [23].

3.2 Annan behandling

  • Hematopoietisk stamcellstransplantation (HSCT) rekommenderas för följande indikationer:
  1. Brist på respons hos patienten (AKN ökar inte till 1000-1500 / ul när man använder läkemedlet i en dos av 100-120 μg / kg / sut)

    Transformation av medfödd neutropeni till MDS eller akut leukemi.

    Detektion av en mutation av G-CSF-receptorgenen och / eller cytogenetiska avvikelser i CM (trisomi 7 och deletion 7q, monosomi 5 och deletion 5q) [24].

    Grad av trovärdighet för rekommendationer A (bevisningsnivå är 1)

    4. Rehabilitering

    Efter att ha fastställt en diagnos, valt en dos av läkemedlet G-CSF, överförs patienten under övervakning av en barnläkare (om det finns en posthematolog / immunolog) på hemorten.

    Terapi med G-CSF utförs på poliklinisk basis under lång tid / under hela livet.

    Patienter och deras familjer bör utbildas i hypodermisk injektion och personlig hygien.

    4.1 Undersökningsfrekvens av specialister som utför terapi.

    Hematologen som genomförde behandlingen, efter att ha valt en individuell dos och frekvens av administrering av G-CSF-preparat, undersöker patienten 1 gång på 3 månader. Med en minskning av AKN mindre än 1000 / μl, förekomsten av en infektionssjukdom - oftare

    4.2 Laboratorieforskning

    Efter val av dos och frekvens av administrering av G-CSF-preparatet genomförs ett allmänt kliniskt blodprov (leukocytantal) en gång varannan månad. Ett blodprov ska utföras tidigast 18 timmar efter den sista injektionen av läkemedlet G-CSF.

    Benmärgspunktering med morfologisk och cytologisk undersökning av benmärgsceller utförs med svår medfödd neutropeni - årligen med cyklisk neutropeni - med misstänkt utveckling av hematologisk sjukdom.

    Skördar från smittsamma foci - för infektionssjukdomar före antibiotika.

    Urinalys - två gånger per år och med samtidiga sjukdomar

    4.3 Instrumentell forskning.

    EKG - 1 gång per år

    Ultraljud i buken - 1 gång per år

    Densitometri - 1 gång per år

    Röntgen på bröstet - som indikerat

    4.4 Undersökningsfrekvens av specialister som utför terapi.

    Hematologen som genomförde behandlingen, efter att ha valt en individuell dos och frekvens av administrering av G-CSF-preparat, undersöker patienten 1 gång på 3 månader. Med en minskning av AKN mindre än 1000 / μl, förekomsten av en infektionssjukdom - oftare.

    4.5 Frekvens av kontrollundersökningar av specialister av relaterade specialiteter.

    Kirurgundersökning - en gång om året

    Tandläkareundersökning - en gång om året

    Undersökning av en ENT-läkare - en gång om året

    4.6 Vaccination

    Vaccination med inaktiverade vacciner utförs enligt ett standardschema. Byt om möjligt levande vacciner mot inaktiverade. Vaccination med levande vacciner mot AKN över 500 celler / μl

    4.7 Möjlighet till kirurgisk ingripande

    Det är möjligt att genomföra kirurgiska ingrepp efter mottagande av en adekvat dos av G-CSF och med AKN mer än 1500 / ul och / eller mot bakgrund av proaktiv antibakteriell terapi.

    4.8 Möjlighet till tandreglering.

    När man får tillräcklig behandling är det möjligt att installera en ortodontisk apparat i frånvaro av vassa kanter och grova ytor

    4.9 Viktiga punkter i utvecklingen av andra sjukdomar.

    Vid feber och / eller infektionscentrum - akut sjukhusinläggning på sjukhuset, omedelbar administration av bredspektrumantibiotika och dos och frekvensadministrering av G-CSF.

    4.10Social och psykologisk rehabilitering [27]

    • Förmåga att stanna i ett organiserat team.

    Efter val av dos och frekvens av administrering är det möjligt att stanna i ett barnteam, under förutsättning att patienterna respekterar personlig hygien och munhygien.

    Möjlighet att resa, resa utomlands, stanna i ett barns rekreationsläger

    Begränsad av den epidemiologiska situationen och patientens kliniska status och laboratoriestatus och förmågan att få läkemedlet G-CSF.

    Möjlighet till laster och sport.

    Motion är kontraindicerat vid infektionssjukdomar.

    Möjligt med AKN> 1000 / μl.

    Val av yrke.

    Vid AKN> 1000 / μl finns det inga begränsningar. [19,25,26,27]

    5. Förebyggande och uppföljning

    Förebyggande åtgärder inkluderar familjegenetisk rådgivning och prenatal / preimplantationsdiagnostik, som utförs med hjälp av en molekylär genetisk studie av det korioniska biopsiprovet med en mutation av motsvarande gen, vilket hjälper till att förhindra födelse av andra patienter med denna sjukdom i TBN-familjer [28].

    6. Ytterligare information som påverkar sjukdomsförloppet och resultatet

    Eftersom uppgifterna om användning av G-CSF under graviditeten är begränsade rekommenderas inte användningen av detta läkemedel under graviditetens första trimester. Möjlig ersättning för förebyggande antibiotikabehandling.

    Kriterier för bedömning av vårdens kvalitet

    Kvalitetskriterier

    Bevisförtroende nivå

    Rekommendationernas trovärdighet

    Perifert blod ACN-nivåer bestämdes

    Genomförda ILC, benmärgscytogenetiska studier

    Utförde molekylära genetiska studier i gener: ELANE, HAX1, WASP

    G-CSF-terapi utförs

    Utnämning av antibakteriell, svampdödande behandling med profylaktiskt syfte (i avsaknad av svar på G-CSF-terapi)

    I frånvaro av patientens svar på G-CSF (AKN ökar inte till 1000-1500 / ul när man använder läkemedlet i en dos av 100-120 μg / kg / dag, utvecklingen av MDS / AML, detektering av en mutation av G-CSF-receptorgenen och / eller cytogenetiska anomalier KM rekommenderade TGSC

    Referenslista

    Welte K., Zeidler C. Svår medfödd neutropeni. Hematol Oncol Clin North Am 2009; 23 (2): 307–20

    Dale D.C., Welte K. Cyklisk och kronisk neutropeni. Cancer Treat Res 2011; 157: 97–108.

    Online Mendelian arv i människan

    Welte K, Zeidler C, Dale DC. Allvarlig medfödd neutropeni. Semin Hematol. 2006; 43 (3): 189-95.

    Ancliff PJ, Gale RE, Liesner R, Hann im, Linch DC. Mutationer i ELA2-genen som kodar för neutrofil elastas finns i de flesta patienter med sporadisk svår medfödd neutropeni men endast i vissa patienter med den familjära sjukdomen. Blod 2001; 98 (9): 2645-50.

    K? Llner I, Sodeik B, Schreek S, Heyn h, von Neuhoff N, Germeshausen M, et al. Mutationer i neutrofil elastas som orsakar medfödd neutropeni leder till ackumulering av cytoplasmatisk protein och induktion av det utbredda proteinsvaret. Blod 2006; 108 (2): 493-500.

    Grenda DS, Murakami M, Ghatak J, Xia J, Boxer LA, Dale d, et al. Mutationer av ELA2-genen som finns hos patienter med svår medfödd neutropeni inducerar det utbredda proteinsvaret och cellulär apoptos. Blod 2007; 110 (13): 4179-87.

    Nanua S, Murakami M, Xia J, Grenda ds, Woloszynek j, Strand m, et al. Aktivering av det utbredda proteinsvaret är associerat med nedsatt granulopoies hos transgena möss som uttrycker mutant Elane. Blod 2011; 117 (13): 3539-47.

    Borregaard N. Svår medfödd neutropeni: ny bana för ELANE. Blod 2014; 123 (4): 462-3.

    Kostmann R. Infantil genetisk agranulocytos; agranulocytosis infantilis hereditaria. Acta Paediatr Suppl 1956; 45 (Suppl 105): 1–78.

    Klein C., Grudzien M., Appaswamy G. et al. HAX1-brist orsakar autosomal recessiv allvarlig medfödd neutropeni (Kostmannsjukdom). Nat Genet 2007; 39 (1): 86-92.

    Germeshausen M, Grudzien M, Zeidler C, Abdollahpour H, Yetgin S, Rezaei N, Ballmaier M, Grimbacher B, Welte K, Klein C. Nya HAX1-mutationer hos patienter med svår medfödd neutropeni avslöjar isoformberoende genotyp-fenotypföreningar. Blod 2008 15 maj; 111 (10): 4954-7

    Jean Donadieu, Odile Fenneteau, Blandine Beaupain, Nizar Mahlaoui och Christine Bellann? Chantelot. Medfödd neutropeni: diagnos, molekylbas och patienthantering. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6: 26.

    Rosenberg PS, Zeidler C, Bolyard AA, et al. Stabil långsiktig risk för leukemi hos patienter med svår medfödd neutropeni som upprätthålls vid G-CSF-terapi. Br J Haematol 2010; 150: 196–199.

    Beekman R, Touw IP. G-CSF och dess receptor vid myeloid malignitet. Blod 2010 115: 5131 - 5136.

    Link DC, Kunter G, Kasai Y, et al. Särskilda mutationsmönster som förekommer i de novo AML kontra AML som uppstår vid inställning av svår medfödd neutropeni. Blood 2007; 110: 1648 - 1655.

    Skokowa J, Steinemann D, Katsman-Kuipers JE, et al. Kooperativitet av RUNX1- och CSF3R-mutationer vid svår medfödd neutropeni: en unik väg för myeloid leukemogenes. Blod 2014 123: 2229 - 2237. Nyligen viktig studie av mekanismer för progression till AML hos patienter med ELANE-associerad svår medfödd neutropeni.

    En praktisk guide till barnsjukdomar. Ed. V.F. Kokoklina och A.G. Rumyantsev. Barndomens immunologi. Ed. A.Yu. Shcherbin och E.D. Pashanova. Medpraktika-M, 2006: 191-197.

    European Register of Severe Chronic Neutropenia - En patienthanteringsguide. Elektronisk resurs. Tillgång: http://www.severe-chronicneutropenia.org/handbooks/handbook_en. pdf. [Europeiskt register över svår kronisk neutropeni. Riktlinjer för patienthantering. Online-resurs. Tillgång: http://www.severe-chronic-neutropenia.org/ handbooks / handbook_en. pdf].

    Finogenova N.A., Mamedova E.A., Polovtseva T.V. et al. Kriterier för diagnos och prognos för neutropeni hos barn. Riktlinjer. Moskva 1995.

    Bonilla M.A., Gillio A.P., Ruggeiro M. et al. Effekter av rekombinant humant granulocytkolonistimulerande faktor på neutropeni hos patienter med medfödd agranulocytos. N Engl J Med 1989; 320 (24): 1574–80.

    Grigull L., Pulver N., Goudeva L. et al. G-CSF mobiliserade granulocyttransfusioner hos 32 pediatriska patienter med neutropenisk sepsis. Support Care Cancer 2006; 14 (9): 910–6

    E.A. Deordieva, A.Yu. Shcherbina. Neutropeni i praktiken av barnhematolog / onkolog. Onkohematologi 2015/1: 67-73.

    Ferry C., Ouach? E M., Leblanc T. et al. Hematopoietisk stamcellstransplantation vid svår medfödd neutropeni: erfarenhet av det franska SCN-registret. Benmärgstransplantation 2005; 35 (1): 45-50

    Weber D.J., Rutala W.A. Immunisering av immunkomprometterade personer. Immunol Allergy Clin North Am 2003; 23 (4): 605–34

    Centrum för sjukdomsbekämpning och förebyggande. Allmänna rekommendationer om immunisering. Rekommendationer från den rådgivande kommittén för immuniseringspraxis (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2011; 60 (RR-02): 1–61

    Strategi för medicinsk, psykologisk och social rehabilitering av barn med hematologiska och onkologiska sjukdomar. N.N. Volodin, V.N. Kasatkin, G.Ya. Zeitlin, L.V. Sidorenko, E.V. Mironova, N.N. Mitrakov, R.B. Miroshkin, D.D. Scheglova, A.G. Rumjantsev. Onkohematologi 2015/1: 7-15.

    Kuzmenko N.B., Varlamova T.V., Mersiyanova I.V., Raikina E.V., Bobrnina V.O., Shcherbina A.Yu. Molekylär genetisk diagnos av primär immunbristillstånd. Frågor om hematologi onkologi och immunopatologi inom pediatrik. 2016; 15 (1): 10-16

    Bilaga A1. Arbetsgruppens sammansättning

    Deordieva Ekaterina Anatolevna - medlem av National Society of Experts in the Field of Primary Immunodeficiencies, medlem i National Society of Pediatric Hematologists and Oncologer, medlem i det internationella registret SCNIR

    Rumyantsev Alexander G. - Doktor i medicinska vetenskaper, professor, akademiker i RAMS, ordförande för National Society of Expert in the Field of Immunodeficiencies, medlem i National Society of Pediatric Hematologer och Oncologer, medlem av European Society of Hematologer

    Shcherbina Anna Yurievna - VD, verkställande direktör för det nationella expertsamhället inom området primära immunbrister, medlem i National Society of Pediatriska hematologer och onkologer, medlem i European Society of Immuneficiencies

    Intressekonflikt: Inget

    Bilaga A2. Kliniska riktlinjer Utvecklingsmetodik

    Målgrupp för dessa kliniska rekommendationer:

    1. Hematologer 08/31/29
    2. Immunologer 08/31/26
    3. Barnläkare 08/31/19
    4. Terapeuter 08/31/49
    5. Allmänläkare 08/31/54

    Tabell A1 - Bevisnivåer

    Självförtroendenivå

    Bevisets källa

    I (1)

    Prospektiva randomiserade kontrollerade studier

    Ett tillräckligt antal studier med tillräcklig kraft, som involverar ett stort antal patienter och erhåller en stor mängd data

    Åtminstone en välorganiserad randomiserad kontrollerad studie

    Representativt prov av patienter

    II (2)

    Framtidsutsikter med eller utan randomisering med begränsade data.

    Flera studier med ett litet antal patienter

    Välorganiserad prospektiv kohortstudie

    Metaanalyser är begränsade men gjort bra.

    Resultaten är inte representativa för målpopulationen.

    Välorganiserade fallkontrollstudier

    III (3)

    Icke-randomiserade kontrollerade studier

    Otillräckliga studier

    Slumpmässiga kliniska prövningar med minst 1 signifikanta eller minst 3 mindre metodfel

    Retrospektiva eller observationsstudier

    Clinical Observation Series

    Konfliktuppgifter som inte tillåter bildandet av en slutlig rekommendation

    IV (4)

    Expertutlåtande / data från expertkommissionens rapport, bekräftade experimentellt och teoretiskt motiverade

    Tabell A2 - Rekommendationernas trovärdighetsnivåer

    Grad av trovärdighet

    Beskrivning

    dekryptering

    EN

    Rekommendationen är baserad på en hög bevisnivå (minst 1 övertygande publicering av den första nivån av bevis som visar en betydande överlägsen fördel över risken)

    Första metod / terapi; antingen i kombination med standardteknik / terapi

    B

    Rekommendationen är baserad på en medelnivå av bevis (minst 1 övertygande publicering av nivå II-bevis som visar en betydande överlägsen fördel över risken)

    Sekundrad metod / terapi; eller vid fel, kontraindikation eller ineffektivitet hos standardmetodik / terapi. Rekommenderad övervakning av biverkningar

    C

    Rekommendationen är baserad på en svag bevisnivå (men minst 1 övertygande publicering av nivå III-bevis som visar betydande överlägsen fördelar över risk)

    det finns inga övertygande bevis på varken nytta eller risk)

    Det finns ingen invändning mot denna metod / terapi eller ingen invändning mot fortsättningen av denna metod / terapi

    Rekommenderas vid fel, kontraindikation eller ineffektivitet hos standardtekniken / terapin, förutsatt att det inte finns några biverkningar

    D

    Avsaknaden av övertygande publikationer av I-, II- eller III-bevisnivån som visar en betydande överlägsenhet av fördelar över risk, eller övertygande publikationer av I-, II- eller III-bevis som visar en betydande överlägsenhet av risk över fördelar

    Uppdatering av kliniska riktlinjer - granskning vart tredje år.

    Bilaga B. Patienthanteringsalgoritmer

    Bilaga B. Patientinformation

    Svår medfödd neutropeni är en genetiskt bestämd, heterogen grupp av sjukdomar som kännetecknas av närvaron i benmärgen av neutrofil mognadstopp vid nivån av promyelocyter / myelocyter, vilket leder till en minskning av det absoluta antalet neutrofiler (AKN) i perifert blod på mindre än 1000 celler / μl hos barn upp till ett år eller mindre 1500 celler / ml hos barn över ett år och vuxna och förekomsten av upprepade bakterieinfektioner från de första månaderna av livet.

    En av typerna av TBN är Cyclic Neutropenia (CN). CN skiljer sig i frekvensen för reduktion av neutrofiler: under en 3-5-dagars? Nej? Tropisk? AKN-fasen minskar till nivån 200 celler / μl, och under återstående tid återställs den till normalt. Kliniskt fortskrider centrala nervsystemet mer fördelaktigt, infektioner förekommer vanligtvis endast under den neuropatiska perioden. fas.

    Autosomal dominerande TBN orsakas av en mutation i ELANE-genen, den vanligaste mutationen i cirka 60-70% av fallen. Med en autosomal recessiv typ av arv förekommer sällsynta mutationer i generna: HAX1, G6PC3, VPS45, JAGN1. X-länkad TBN finns också. Med medfödd neutropeni med en autosomal dominerande typ av arv och med cyklisk neutropeni är risken att utveckla en sjukdom hos ett barn 50%. Med medfödd neutropeni med en autosomal recessiv typ av arv är risken för att utveckla en sjukdom hos ett barn 25%.

    I detta sammanhang rekommenderas det att man gör en prenatal diagnos när man planerar nästa graviditet.

    Alla patienter med medfödd neutropeni, på grund av risken för att utveckla allvarliga livshotande infektioner, behöver behandling med granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) läkemedel, tillgängliga i form av filgrastim eller lenograstim. Läkemedlet administreras subkutant, i en individuellt vald dos. Rekommenderade injektionsställen är navelområdet, utsidan av axeln och låret. Det rekommenderas att växla injektionsställen.

    Personliga hygienkrav

    1 Grundlig tvätt av händerna i minst 15 minuter (tvål på ryggen, palmarytan och mellanliggande utrymmen). Torka av händerna innan du stänger vattenkranen..

    2 Daglig duschtvätt.

    3 Vid bildande av sår, skär, macerationer - behandling av sårplatser med en lösning av diamantgröna.

    1. Grundlig men skonsam vård av tänder och tandkött; använd endast mjuka tandborstar; för en bättre rengöring av de interdentala utrymmena, använd speciell "hal och platt" tandtråd.

    5 Vid aftaer i munnen: skölj munnen 4 gånger om dagen med desinfektionslösningar (till exempel en vattenlösning av klorhexidin 0,05%, Braunol eller Betaisodon-lösning), 1-2 gånger om dagen, behandling av munhålan med astringenter (Kamillosan), med defekter munslemhinna för att utesluta användning av tandborstar och trådar.

    6 Näring: användning av värmebehandlad mat. Använd endast flaskvatten eller kokt vatten för att dricka.

    7 Obligatorisk personlig hygien för föräldrar och besökare, uteslutning av kontakter med smittsamma patienter, uteslutning av besök på trånga platser.

    8 Undvik att använda rektal suppositorier; flickor använder sanitetsunderlag istället för tamponger.

Publikationer Om Hjärtrytmen

Hög triglycerider. Vad betyder det? Hur man sänker?

Människor som bryr sig om sin hälsa är oroliga för vad det betyder om triglycerider är förhöjda i blodet. Med åldern innebär indikatorn för mängden lipidkomponent mer och mer obehagliga konsekvenser.