Akut promyelocytisk leukemi

Behandlingen av den klassiska formen av akut promyelocytisk leukemi (ARF) är intressant att överväga i en historisk sekvens. Under tiden "doretinoid" gjorde standard AML-kemoterapi, inklusive daunorubicin och cytarabin, det möjligt att uppnå fullständig remission hos 65–70% av patienterna med akut promyelocytisk leukemi. Hjärnblödning under de första tre dagarna från början av terapin var den vanliga avslutningen. Dödligheten under induktion av remission bland patienter med akut promyelocytisk leukemi under de första åren av att använda moderna kemoterapiprogram var 30-40%.

Endast massivt transfusiologiskt stöd (transfusion av nyfryst plasma i en minsta volym på 1 l / dag, transfusion av trombocytkoncentrat för att bibehålla ett trombocytantal på minst 50 • 10 9 / l) tillåtet att minska tidig dödlighet till 15-20%.

Den senaste kemoterapin mot akut promyelocytisk leukemi som genomförts under de senaste åren har visat behovet av att använda högre doser än standarddoser av daunorubicin (mer än 45 mg / m2 per dag i 7 + 3-programmet). Detta bevisas av data från USA: s Southwestern Cancer Group (SWOG) om behandling av akut promyelocytisk leukemi. Författarna analyserade retrospektivt resultaten av behandling av akut promyelocytisk leukemi enligt de protokoll som de använde under olika år.

Multivariat analys av behandlingsresultat för 141 patienter med akut promyelocytisk leukemi SWOG

Så i början av 80-talet (1982-1986) användes daunorubicin i en dos av 70 mg / m2 per dag under 3 dagar i induktions-, konsoliderings- och underhållsprogram under 3 dagar (210 mg / m2 totalt för en 7 + 3-kurs). I dessa doser genomfördes totalt 4 kurser med kemoterapi, och under 2 år fortsatte underhållsbehandling enligt POMP-regimen (metotrexat, vincristin, prednisolon, 6-merkaptururin). Från 1986 till 1991, i behandlingsprotokollen för akut promyelocytisk leukemi, reducerades dosen av daunorubicin till 45 mg / m2 per dag under 3 dagar (totalt 135 mg / m2 per 7 + 3 kurs).

Totalt 3 kurser utfördes med daunorubicin i en sådan dos (under tredje året användes höga doser cytarabin), och därefter reducerades dosen av daunorubicin igen till 60–90 mg / m2 totalt per kurs, en kurs genomfördes med höga doser cytarabin eller 2 kurser med 7 + 3. varefter behandlingen avbröts.

Tabellen visar tydligt att en minskning av dosen av daunorubicin vid induktion inte bara ledde till en minskning av frekvensen för att uppnå fullständig remission, utan också till en signifikant minskning i procent av centenarians.

Stödjande behandlingsalternativ och dess effektivitet vid akut promyelocytisk leukemi (ARP)

Resultaten av denna studie indikerar också att vid användning av 7 + 3-programmet för behandling av patienter med akut promyelocytisk leukemi, är de prognostiska faktorerna rasen för patienten (hos patienter i den svarta rasen, är andelen prestationsförmåga att få remission lägre än i vitt), antalet blastceller i blodet (om det finns några i blodet är sannolikheten för att uppnå remission och återfallsfri överlevnad lägre), halten av leukocyter (med ett vitt blodcellsantal på mer än 10 * 109 / l, patienternas totala och återfallsfri överlevnad är betydligt lägre) och trombocyter (med djup trombocytopeni är sannolikheten för att uppnå remission lägre).

Sådana dramatiska skillnader mellan de två behandlingsprotokollen för akut promyelocytisk leukemi kan också förklaras av det faktum att under det första skedet av studien var längden på behandling efter remission två år, medan den totala behandlingsvaraktigheten i det andra steget endast var cirka sex månader.

Det är nu erkänt att frånvaron av underhållskemoterapi väsentligt ökar sannolikheten för återfall: från 10 till 35%.

Varaktighet på fullständig remission beroende på underhållsbehandlingens varaktighet

Den kritiska betydelsen av att stödja behandling för akut promyelocytisk leukemi diskuterades i mitten av 1980-talet av många forskningsgrupper. Alla forskare noterade en minskning av sannolikheten för återfall vid användning av underhållsbehandling, medan alternativet för underhållsterapi var tydligt definierat: återinduktionskurser upprepade varannan 2-3 månad, eller kontinuerlig behandling med cytostatika. Båda behandlingsalternativen användes under lång tid efter remission - från 2 till 5 år..

Det bör noteras att i dessa studier ofta användes inte bara daunorubicin och cytarabin, utan också prednison, vincristin, 6-merkaptururat, metotrexat som en kontinuerlig behandling med korta kurser (POMP-program: dagligen 6-merkaptururin och veckovis metotrexat kontinuerligt, vincristin och prednisol kurser), och endast kontinuerlig stödjande behandling med 6-merkaptururin och metotrexat. I tabellen redovisas några verk för jämförelse av olika typer av stödjande behandling för akut promyelocytisk leukemi.

Som framgår av uppgifterna i tabellen, i två av de tre studierna, där de tillsammans med reinduktionskurser använde kontinuerlig underhållsterapi, övertygande bevis erhölls för ständig användning av cytostatiska läkemedel: varaktigheten av fullständig remission ökade med 2-3 gånger - 48 månader i jämförelse från 15 månader, 25 och 17 månader jämfört med 9,7 månader. Det bör betonas att dessa studier är små och icke-gränsade. Den spanska gruppen avslöjade inte skillnader i löptidens längd med tillägg av kontinuerlig stödjande behandling (25 och 24 månader) till kurserna för återinduktion. Amerikanska forskare använde POMP-schema i re-induktionsprogram.

Det konstaterades att i multivariat analys var den enda faktorn som påverkade varaktigheten av fullständig remission POMP-kursen: hos patienter som genomgick den uppnåddes inte den median- patienter i behandlingen av vilka POMP inte användes. Författarna indikerar att varaktigheten av underhållsterapi också har en viss effekt på sannolikheten för återfall..

Uppnå remission hos patienter med akut promyelocytisk leukemi och överlevnad

Det verkar som om en ökning av underhållsbehandlingens längd ökar också längden på fullständig remission. Fenomenet med känslighet hos celler av akut promyelocytisk leukemi för effekterna av 6-merkaptururin och metotrexat beskrivet av franska och amerikanska författare (en signifikant ökning av varaktigheten av fullständig remission när den används som en permanent terapi) är oklart. Dessa fakta, bevisade på 80-talet, blev grunden för många program för behandling av akut promyelocytisk leukemi - i Frankrike, Italien, Spanien: 6-merkaptururin och metotrexat ges kontinuerlig underhållsbehandling under 2 år.

Andra studier som inte ger långsiktigt stödande vård (som MRC-10-protokollet i Storbritannien) har också gett goda långtidsbehandlingsresultat för patienter med akut promyelocytisk leukemi. I en studie som inleddes 1988 och slutfördes 1995 genomgick alla AML-patienter fyra kurser med kemoterapi (DAT-10, DAT-8, ADE, MACE), varefter vissa patienter genomgick auto- eller allo-TCM. Fullständig remission uppnåddes hos 103 av 117 patienter med akut promyelocytisk leukemi som inte fick ATRA, vilket var 88%, och tidig dödlighet var 11%.

Det bör betonas att graden av tidig mortalitet inte skilde sig från den hos patienter med akut myelooid leukemi (AML), kännetecknad av invl6 (12%), och var lägre än hos patienter med kromosom 7 monosomi (16%) och 3q anomalier (23%). Minsta induktionsdödlighet (2%) i denna studie observerades hos patienter med t (8; 21) och med 9q- (0). Vid akut promyelocytisk leukemi var sannolikheten för återfall inom 5 år 41% och total överlevnad var 61%. Författarna betonade än en gång att resultaten i "doretinoid" -resultatet av behandling av akut promyelocytisk leukemi var betydligt bättre än andra AML-alternativ, utom t (8; 21) och inv16.

Sådana bra resultat utan långvarig underhållsbehandling och utan mycket höga doser antracyklin och nya antibiotika vid induktionsterapi med ett litet antal kurser med daunorubicin (150 mg / m2 per kurs, 2 kurser) kan uppenbarligen förklaras med användning under hela behandlingsperioden (4 kemoterapikurs) av sex cytostatika (daunorubicin, cytarabin, 6-tioguanin, etoposid, amsakrin, mitoxantron) i adekvata doser och olika kombinationer.

En viktig faktor i behandlingen av akut promyelocytisk leukemi är inte bara dosen av daunorubicin i induktionskurser, utan också hur länge den används under terapi efter remission (konsolidering och stödjande behandling). Tabellen visar sammanfattande data för behandling av patienter med ARI i olika hematologiska centra som använder olika efterbehandlingsterapi.

Från de uppgifter som presenteras i tabellen framgår att användningen av höga doser av daunorubicin vid induktion gör det möjligt att uppnå en hög andel remissioner, men om läkemedlet inte används under terapi efter remission blir de långsiktiga resultaten sämre. I en studie av Th. Buchner, behovet av användning av antracyklinantibiotika i alla stadier av terapi för ARI, liksom effektiviteten av långvarig underhållsbehandling.

Akut promyelocytisk leukemi

Vissa blodsjukdomar drabbar ofta barn. Akut promyelocytisk leukemi avser just sådan och är en cancer i vita blodkroppar. Mekanismen för utveckling av denna patologi är överdriven bildning och ansamling av omogna granulocytceller i benmärgen. Gen- och kromosomavvikelser leder till sjukdomen. Sjukdomsförloppet är akut med närvaro av karakteristiska kliniska symtom. De diagnostiserar det med externa tecken och laboratoriedata. Behandlingen sker via transretinsyra. Prognosen för denna typ av sjukdom är relativt gynnsam..

Patologi för patologi och riskfaktorer för dess utveckling

Sjukdomen är genetiskt bestämd. Dess huvudsakliga orsak är en defekt i RAR-genen som kodar för retinsyra-receptorer.

Sjukdomen hos en vitblodspira utvecklas på grund av sådana skäl:

  • Genetiska och kromosomala avvikelser. De kännetecknas av translokering av kromosomregioner, aktivering av patologiska gener med lanseringen av okontrollerad förökning av mutanta celler.
  • Exponering för strålning. Lärande tränger lätt in i alla kroppsvävnader och går in i benmärgen, där det bryter mot celldelningen.
  • Teratogena faktorer. Om fostret utsattes för fysiska och kemiska medel under graviditeten kan detta leda till en födelsedefekt i blodet..
  • Användning av herbicider och insektsmedel. Äta mat som innehåller en kvarvarande koncentration av dessa kemikalier leder också till genavvikelser..
Tillbaka till innehållsförteckningen

Hur man känner igen en sjukdom?

Akut promyelocytisk leukemi debuterar med följande kliniska symtom:

  • Asthenisering av kroppen. Barnet eller vuxen känner konstant trötthet, trötthet, huvudvärk och ovilja att göra någonting.
  • Anemi. Mot bakgrund av en kränkning av en av bloddelarna, uppstår anemi.
  • Andningsdyspné.
  • Hypertermi. Temperaturen vilar ofta på subfebrila siffror, men kan gå ner till feber.
  • Gummi blödar.
  • Spontan blåmärken. Det är subkutana blödningar som härrör från trombocytopeni - ett otillräckligt antal blodkoagulationsfaktorer.
  • Benägenhet till infektionssjukdomar. Patienter lider ofta av virus- och bakterieinfektioner, åtföljda av allvarliga komplikationer..
Tillbaka till innehållsförteckningen

Diagnos av sjukdom

Leukemi diagnostiseras enligt följande kriterier:

  • leukopeni Detta är ett lågt antal vita blodkroppar..
  • Trombocytopeni. Denna term avser ett lågt blodplättantal som ger blodkoagulation..
  • Erythropenia Ett generellt blodprov ger en låg indikator på röda blodkroppar - celler som transporterar syre till vävnader.
  • Periodisk leukocytos med närvaro av sprängningar. Detta är en onormal ökning i koncentrationen av leukocyter under utstötningen av patologiska celler från benmärgen..
  • koagulopati Denna term hänvisar till kränkningar av blodets koagulations- och antikoagulationsegenskaper.
  • Förekomsten av blödningar med hud- och turneringstester.
Tillbaka till innehållsförteckningen

Behandlingsmetoder

Promyelocytisk leukemi behandlas med läkemedel mot retinsyra och arsenik. Patienterna är inlagda på ett onkologiskt sjukhus, där de också ges cytostatika - Methotrexat och Mitoxantrone. Alla dessa läkemedel dödar de maligna cellerna, vilket gör att benmärgen kan producera normalt. Mediciner från gruppen antracykliner används också. Dessa inkluderar Doxorubicin, Daunorubicin och Idarubicin. Behandling utförs enligt ett speciellt schema, med hänsyn till känsligheten hos benmärgsstrukturer. Från transretinsyra finns det ett antal biverkningar som kombineras till ett syndrom. Dess komponenter är huvudvärk, feber, perifert ödem och spriddt intravaskulärt koagulationssyndrom..

Prognos för patologi

Livslängden för denna allvarliga blodsjukdom är 10 till 12 år. Detta är en ganska lång period jämfört med andra sjukdomar i blodet.

Patologi fortskrider i 70% av fallen. Därför är prognosen relativt gynnsam med tanke på patientens positiva svar på behandlingstaktik. Om patienten har förändringar i benmärgen och perifert blod, innebär detta att hans chanser att överleva ökar. Prognosen förbättras också hos de patienter där sjukdomen debuterade vid en äldre ålder. Hos spädbarn leder en sådan diagnos nästan alltid till döden..

XII International Student Scientific Conference Student Scientific Forum - 2020

Moderna principer för diagnos och behandling av akut promyelocytisk leukemi

Akut promyelocytisk leukemi - ARP (enligt WHO-klassificeringen 2008 - akut myelogen leukemi med t (15; 17) (q22; q12); (PML-RARα) och varianter; enligt FAB-klassificeringen - M3, M3v - atypisk ARP) klassificeras som sällsynta, en speciell form av akut myelooid leukemi (5-15% av alla fall av AML.). Det kännetecknas av onormal ackumulering (≥20%) i benmärgen hos en av de myeloida celltyperna - promyelocyter i kombination med kromosomala translokationer som påverkar retinsyra-receptor alfa-genen (RARa) belägen på kromosom 17. I sin tur är promyelocyter granulocytprekursorceller som uppstår i ett av deras mognadsstadier (myeloblaster - promyelocyter - myelocyter - granulocyter) [1].

Ömsesidig translokation (t) (15; 17) (q22; q21) - PML / RARa i tumörpromyelocyter är den viktigaste kromosomala abnormiteten hos OPL (95%); som ett resultat överförs den promyelocytiska leukemi-genen (PML-genen) belägen på kromosom 15 till den långa armen av den 17: e kromosomen till området där retinsyra-alfa-receptorgen (RARa) är belägen. Som ett resultat av t (15; 17) visas ett par sammanflytande onormala gener: PML / RARa på derivat av (der) 15 kromosomer och RAR / PML på derivat av kromosom 17.

De återstående stabilt upptäckta translokationerna i ARI:

t (11; 17) (q23; q21) - PLZF / RARa, ( 3% av fallen av ARP);

t (11; 17) (q13; q21) - NuMA / RARa, ( 1% av fallen med ARP);

t (5; 17) (q35; q21) - NPM / RARa, ( 1% av fallen med ARP);

t (17; 17) eller dup 17 (q 11; q 21) - Stat 5 b / RAR α, ( 0,5% av fallen med ARF) [2].

Faktorer som kan orsaka en mutation av hematopoietiska vävnadsceller som leder till ARF: ärftlig predisposition till cancer, immunbristillstånd, vissa typer av virus, mediciner, joniserande strålning, kemiska karcinogener, mekanisk vävnadsskada, fetma, etc..

PLA förekommer i absolut alla åldrar, även hos barn. Emellertid är majoriteten av patienterna vid tidpunkten för diagnosen av sjukdomen ungefär 40 år gamla, vilket är ett kännetecken för PLD från andra typer av akut myelogen leukemi, där främst patienter är äldre.

Vanligtvis kännetecknas ARF, liksom andra typer av akut leukemi, av sådana manifestationer som anemi (andnöd, trötthet, svaghet), trombocytopeni (blödning, blåmärken och blåmärken), liksom leukopeni (minskad kroppsförsvar, infektionssjukdomar). Dessutom observeras med ARF blödningar associerade med DIC (spridd intravaskulär koagulering)..

Diagnos och behandling av ARF i Ryssland och utomlands utförs i enlighet med nationella kliniska rekommendationer för protokollprogram [3, 4, 5].

Gör en litteraturöversikt om diagnos och behandling av akut promyelocytisk leukemi. Jämför effektiviteten hos behandlingsprotokoll och den möjliga toxiciteten för kemoterapi som används.

Material och forskningsmetoder

För att jämföra världspraxis för behandling av ARP studerades och analyserades mer än 30 vetenskapliga och praktiska artiklar som ägnades åt detta problem och publicerades i olika medicinska tidskrifter under perioden 1997 - 2019..

Aktuella protokoll för behandling av ARF i både ryska och utländska onkologer är i princip lika och inkluderar den kombinerade användningen av ATRA och / eller ATO och antracyklinantibiotika med eller utan cytarabin.

Följande protokoll analyserades:

"7 + 3 + ATRA" - Ryssland; AIDA, PETHEMA - Spanien, Ryssland; Europeiskt APL-läge.

Forskningsresultat och diskussion

PLD diagnostiseras på grundval av morfologisk, cytokemisk, cytogenetisk, molekylärgenetisk, immunofenotypanalys av ett benmärgsprov [1].

Enligt initiala analyser av perifert blod stratifieras alla patienter enligt M. Sanz-skalan:

1. Lågriskgrupp: vita blodkroppar ≤ 10x10 9 / l, blodplättar ≥ 40x10 9 / l;

2. Grupp mellanliggande risker: leukocyter ≤ 10x10 9 / l, blodplättar  40x10 9 / l;

3. Högriskgrupp: vita blodkroppar> 10x10 9 / l [3].

Enligt de sammanfattade uppgifterna från vetenskapliga och praktiska monografier utgör patienter med låg risk 26%, medel - 52% och högt - 22% av det totala antalet patienter med ARI.

Tidigare klassificerades PLD som en leukemi med en mycket dålig prognos. Men moderna metoder för programmatisk behandling av ARP - användning av specifika läkemedel - fullständigt transretinsyra (ATRA) och arseniktrioxid (ATO) i kombination med polykemoterapi gör det möjligt att uppnå hög överlevnad hos patienter utan användning av cytostatika i 80-95% av fallen.

Medan man tar ATRA-läkemedlet inträffar ”omprogrammering” av leukemiska promyelocyter till deras ytterligare omvandling till mogna granulocyter. Det är emellertid värt att notera att medan man tar ATRA, även om cytostatiska läkemedel administreras, det alltid finns en chans att utveckla retinoidsyndrom (MS) eller tumörcelldifferentieringssyndrom (feberfeber, andnöd, tecken på akut njur- och / eller leversvikt, vätskeretention).

Vid det minsta tecknet, även vid den minsta misstanken att utveckla MS, förskrivs patienten dexametason 10 mg / m 2 2 gånger om dagen. Vanligtvis slutar tecken på retinoidsyndrom mycket snabbt, så att långtidsbehandling med dexametason inte indikeras. Avbokning av ATRA krävs vanligtvis inte, men i händelse av svår MS kan läkemedlet dras tillbaka innan MS befrias. Dess administration kan återupptas i halva doser [4.7].

I fall av otillräcklig effektivitet eller intolerans mot ATRA-läkemedlet, återfall av sjukdomen, och som ett oberoende läkemedel för behandling av APL, används ATO (arseniktrioxid), som kännetecknas av hög effektivitet med måttlig toxicitet. Enligt vetenskapliga källor är frekvensen för att uppnå fullständig remission vid behandlingen av arsenikoxid 86%.

Bland de möjliga biverkningarna av ATO är det nödvändigt att notera ett differentierande syndrom som liknar retinoinsyrasyndromet som nämns ovan; hjärtrytmstörningar är mindre vanliga. Det bör noteras att på grund av den höga embryotoxiciteten hos arseniktrioxid, är dess användning för behandling av ARF hos gravida kvinnor strängt förbjuden i något stadium av graviditeten.

Frekvensen av komplikationer under polychemoterapi av hemoblastos är från 80% eller fler fall, och dödsfall når 10% [2,8].

PLD är en dödlig sjukdom och om de inte behandlas dör patienter inom några veckor, ibland till och med några dagar.

I alla fall av misstänkt ARF (patienten har en karakteristisk morfologisk bild av blastceller, leukopeni, allvarlig koagulopati, hemorragiskt syndrom), bör ATRA-behandling inledas omedelbart och fortsätta tills diagnosen bekräftas eller återkallas baserat på en molekylär genetisk studie.

Vid behandlingen av ARF, fyra huvudstadier av behandlingen.

Steg 1 - induktion (uppnå remission). Patienten genomgår intensiv kemoterapi för att minska antalet maligna celler (5-8 veckor). Induktionsbehandlingsstadiet är komplext och kräver tillräcklig massiv åtföljande terapi (antimikrobiell, blodtransfusion, antiprotozoal, antiviral, svampdödande osv.), Liksom lagen om förebyggande och behandling av retinoidsyndrom. Under induktionsperioden utförs en kontroll och diagnostisk punktering för hematologisk kontroll av remission.

Steg 2 - konsolidering (fixering av remission). Konsolideringsbehandling baseras på den potentiella risken för återfall hos patienter som har genomgått induktionsterapi. Dess primära mål är omvandlingen av morfologisk och cytogenetisk remission till långvarig molekylär remission genom att förstöra de leukemiska celler som är kvar efter induktion av remission med en ny kombination av kemoterapeutiska medel inom 2-4 månader..

Steg 3 - stödjande. Fortsatt exponering för kemoterapimediciner på den överlevande tumörklonen. Accept av underhållsterapi föreskrivs, enligt olika behandlingsprotokoll för ARI, från 150 till 180 dagars behandling och varar 2-3 år. Vid grova kränkningar av underhållsbehandlingsregimen är sannolikheten för att utveckla ett återfall mycket hög.

Steg 4 - förebyggande av neuroleukemi. Detta steg distribueras till alla behandlingsperioder av ARF [4].

Induktionsbehandling av ARP kräver massiv transfusionsterapi med blodplättkoncentrat (trombocyter måste hållas vid 50x10 9 / L och högre) och nyfryst plasma eller kryoprecipitat (fibrinogennivå mer än 2 g / l, protrombinindex - mer än 80%). Användningen av ATRA avbröt inte den aggressiva ersättningsbehandlingen med blodkomponenter, men minskade endast mängden använda transfusionsmedel. Invasiva procedurer, såsom infogning av en central venekateter (CVC) eller ländryggen, bör också undvikas för att undvika trombohemorragiska komplikationer [5].

Med hyperleukocytos (speciellt mer än 50x10 9 / l) mot bakgrund av kemoterapiprogrammet rekommenderas att plasmaferes (plasmaväxling) upp till 1,5 - 2 liter. Plasmaferes visas inte bara som ett förfarande som syftar till att förebygga och behandla tumörförfallssyndrom, utan också för korrigering av koagulationskomplikationer (DIC) [4, 5].

Således, när man analyserar behandlingsprotokollprogram som används i Ryssland och utomlands, följer läkare den iscensatta terapiprincipen (tabell nr 1).

Programprotokoll: “7 + 3 + ATRA” - Ryssland; "AIDA", "PETHEMA" - Spanien, Ryssland; "Europeiskt APL-läge"

1 kurs - cytarabin 200 mg / m 2 - 1-7 dagar, daunorubicin 60 mg / m 2 - 1-3 dagar, samtidigt som ATRA 45 mg / m 2 - 1-30 dagar.

1 kurs - idarubicin vid 12 mg / m 2 eller daunorubicin vid 60 mg / m 2 på dagarna 2, 4, 6, 8 (en patient äldre än 60 år endast på dagarna 2, 4, 6) ATRA 45 mg / m 2 från 1 dagar för att uppnå remission. Dexametason 2,5 mg / m 2 var 12: e timme - 1-15 dagar (med leukocyter mer än 5x10 9 / l).

1 kurs - liknande AIDA-protokollet.

Europeiskt APL-läge

1 kurs - liknande AIDA-protokollet. För patienter yngre än 20 år är ATRA 25 mg / m 2 2 gånger / dag, från 1 dag tills remission uppnås. För patienter med hög risk ingår cytarabin 200 mg / m 2 - 1-7 dagar.

Konsolidering av remission börjar efter erkännandet. I närvaro av komplikationer kan början av konsolideringen försenas, men inte mer än sju dagar. Intervallet mellan kurserna är 30 dagar, upp till maximalt 45 dagar.

1 kurs - cytarabin 200 mg / m 2 - 1-7 dagar, daunorubicin 60 mg / m 2 - 1-3 dagar, 2 kurser med konsolidering - identisk med 1 kurs. ATRA förskrivs samtidigt med kurserna ovan - vid 45 mg / m 2 - 1-15 dagar.

1 kurs - idarubicin 5 mg / m 2 - 1-4 dagar, 2-rätters mitoxantron 12 mg / m 2 - 1-5 dagar, 3 kurs - idarubicin 12 mg / m 2 - 1 dag. ATRA förskrivs samtidigt med kurserna ovan - vid 45 mg / m 2 - 1-15 dagar.

1 kurs - idarubicin 5 mg / m 2 intravenöst, bolus - 1-4 dagar, 2 kurs - mitoxantron 10 mg / m 2 intravenöst, bolus - 1-3 dagar, 3 kurs - idarubicin 12 mg / m 2 intravenöst, bolus 1 dag. ATRA förskrivs samtidigt med kurserna ovan - vid 45 mg / m 2, för patienter yngre än 20 år - vid 25 mg / m 2 2 gånger / dag.

Europeiskt APL-läge

1 kurs - daunorubicin vid 60 mg / m 2 - 1-3 dagar, cytarabin vid 200 mg / m 2 - 1-7 dagar, 2 kurs - daunorubicin vid 45 mg / m 2 intravenöst som en infusion 15-30 min på 1- 3 dagar, cytarabin 1 g / m 2 var 12: e timme på 1-4 dagar, föreskrivs ATRA samtidigt med kurserna ovan - 45 mg / m 2, för patienter yngre än 20 år - 25 mg / m 2 2 gånger / dag.

Inom 2 år - 6-merkaptururin 50 mg / m 2 - 1 gång / dag, metotrexat 15 mg / m 2 - 1 gång / vecka, ATRA 45 mg / m 2 - 15 dagar 1 tid / 3 månader.

Samma som 7 + 3 + ATRA-protokoll.

Under 2,5 år - 6-merkaptururin vid 50 mg / m 2 - 1 gång / dag, metotrexat vid 15 mg / m 2 - 1 gång / vecka, ATRA vid 45 mg / m 2 - 15 dagar 1 gång / 3 månader.

Europeiskt APL-läge

Under 2 år - 6-merkaptururin 60 mg / m 2 - 1 gång / dag, metotrexat 20 mg / m 2 - 1 gång / vecka, ATRA 45 mg / m 2 - 15 dagar 1 tid / 3 månader.

Alla ovanstående protokoll har en mycket hög terapeutisk effekt, med små skillnader i procent av överlevnad, bibehållande fullständig remission, dödlighet (tabell nr 2).

Jämförelse av överlevnad, remissionsvaraktighet och dödlighet hos patienter

Hur behandlas akut promyelocytisk leukemi

En av varianterna av akut myeloid leukemi är akut promyelocytisk leukemi. Patologin som beaktas är ganska sällsynt, men som praxis visar, diagnostiseras den både för vuxna och barn. Sjukdomen utvecklas mot bakgrund av onormala ansamlingar av promyelocider. Eftersom den patologiska processen lämpar sig väl för korrekt utvald behandling är det mycket möjligt att bli av med sjukdomen om patienten, vid första tecknet på sjukdomen, bokar en tid hos en erfaren läkare.

Karakteristiska tecken

Den huvudsakliga etiologin för patologin i fråga är förekomsten av blödningar. Överdriven urladdning kan förekomma:

  • på skadade områden i kroppen;
  • från näspassagen;
  • från livmodern.

I denna process observeras måttlig trombocytopeni..

När patologin utvecklas förenar sekundära symtom huvudsymtomet:

  • tumörförgiftning;
  • en ökning av storleken på de inre organen, särskilt levern och mjälten;
  • minskning i blodnivåer av leukocyter och blodplättar.

Med tanke på ovanstående symtom kallas akut promyelocytisk leukemi inom medicinen konventionell fördröjd utvecklingsleukemi.

Som praxis visar, med utvecklingen av patologin som beaktas, vars huvudsymptom är riklig blodutflöde, är patienter bekymrade över:

  • konstant trötthet;
  • svaghet i hela kroppen;
  • feber;
  • svårt att andas.

I framtiden minskar immuniteten, anemi utvecklas, blodkoagulationsprocessen störs. Blödning äger rum med det minsta trauma, och eftersom immunsystemet bara fungerar hälften av styrkan börjar olika infektionssjukdomar utvecklas i den sjuka kroppen.

Diagnostiska metoder

Det är möjligt att förutsäga en fullständig återhämtning för patienten endast om besöket på medicinska institutionen är i tid. Det är lika viktigt i framtiden att strikt följa läkarens recept..

Efter att ha undersökt patienten använder den behandlande läkaren vissa diagnostiska metoder, eftersom det är nästan omöjligt att diagnostisera akut promyelocytisk leukemi med de karakteristiska symtomen.

Att identifiera utvecklingspatologi exakt hjälper flera typer av studier och analyser:

  • ett blodprov - både biokemiskt och allmänt, så att läkaren ser till att antalet vita blodkroppar, blodplättar och röda blodkroppar är normalt;
  • för att bekräfta denna speciella sjukdom, det vill säga att skilja akut promyelocytisk leukemi från andra patologiska manifestationer som påverkar blod, mikroskopi och flödescytometri föreskrivs;
  • Ultraljudsundersökning och röntgen hjälper till att ta reda på vilket tillstånd patientens inre organ är i.

Om kemoterapi förskrivs till patienten måste han innan en behandling påbörjas genomgå en studie av Echo och EchoCG.

Terapeutisk terapi

Akut promyelocytisk leukemi, som vi redan har noterat, anses vara en mycket allvarlig sjukdom, därför bör behandlingsterapi användas så snart som möjligt och med deltagande av flera medicinska specialister med olika profiler. Vid förskrivning av behandling tar de hänsyn till både utvecklingsstadiet av sjukdomen och patientens allmänna hälsotillstånd. Terapi är baserad på följande:

  1. I det initiala steget injiceras nyfryst kryoprecipitatplasma i patienten, liksom ett koncentrat bestående av blodplättar, det vill säga en teknik som kallas koagulopati används.
  2. ATRA-behandlingsmetoden är obligatorisk när de första symtomen på sjukdomen upptäcks, och innan den cytogenetiska bekräftelsen av diagnosen kommer.
  3. Kemoterapi administreras 3-4 dagar efter inledande av ATRA-behandling eller tidigare, om det indikeras med klinisk analys.
  4. Efter huvudterapin föreskriver läkaren en 2-årig stödjande medicin baserad på ATRA och kemoterapi..

Om patienten inte tolererar ATRA-behandling införs ett potent läkemedel som kallas ”arseniktrioxid” i behandlingen.

Medicinsk prognos

Enligt erfarna läkare är livslängden för personer som diagnostiserats med den analyserade formen av leukemi i 68-70% från 10 till 12 år, och utan återfall, om patienterna efter avslutad behandlingsterapi följer den läkemedlets ordinerande läkare.

Det är värt att notera att det tidigare var akut promyelocytisk leukemi som ansågs vara den allvarligaste formen av leukemi, som med snabb utveckling kan leda till en patients död på bara en dag. Men tack vare den snabbt utvecklande vetenskapen kunde forskare uppfinna potenta och effektiva läkemedelsföreningar som hjälper till att läka till och med en sådan allvarlig malign blodpatologi..

Tyvärr är det omöjligt att besegra sjukdomen utan medicinsk behandling, eftersom, som statistiken visar, är patientens livslängd bara några dagar.

Alla patologier, som många säkert vet, behandlas mer effektivt och snabbt i det första utvecklingsstadiet. Därför, vid de första symtomen på akut promyelocytisk leukemi, bör en medicinsk institution besökas så snart som möjligt, medan man inte glömmer att patologin som övervägs snabbt utvecklas i människokroppen.

Akut promyelocytisk leukemi: symtom och behandling av sjukdomen, förebyggande av patologi

Akut promyelocytisk leukemi (PRL) eller promyelocytisk leukemi kännetecknas av ett uttalat hemorragiskt syndrom på grund av fibrinogenolys och / eller DIC, liksom frånvaron av hyperplastiskt syndrom och hepatosplenomegali..

Det morfologiska substratet för PLA består av leukemiska promyelocyter - stora celler med en ljus specifik granularitet, riklig Auer-stavar, ofta belägna i buntar.

Akut promyelocytisk leukemi är typisk för perifert blod leukopeni och variabel blastos i benmärgen. 10% av hyperleukocytiska fall förekommer.

Tillsammans med klassisk PLD, granulär promyelocytisk leukemi (M3V FAB) med leukemiska celler av en monocytliknande typ, kännetecknas närvaron av en bönformad kärna och smal azurofilnoy-damm, granularitet. Cellerna har en kraftigt positiv reaktion och visualiserar ofta Auer-stänger när de är färgade med myelope.

Myeloida celler - promyelocyter - ackumuleras onormalt. De föregår granulocyter och uppstår när de mognar i ett av stegen: myeloblast - promyelocyt - myelocyt - granulocyt.

Viktig! Sjukdomen utvecklas snabbt och manifesterar sig som ett uttalat mukokutant hemorragiskt syndrom. Det leder till farliga komplikationer: blödning i hjärnan, blödning i njurarna och livmodern. Med en snabb ökning av leukocytos i perifert blod uppträder trombotiska komplikationer och symtomen utvecklas.

Tecken och symtom

Akut promyelocytisk leukemi uppstår på grund av malign transformation och nedsatt differentiering av myeloida celler, som är föregångarna till hematopoietiska celler.

Typiska symtom på leukemi:

  • värme;
  • trombocytopeni (trombocytbrist) med blödning, blåmärken och blåmärken;
  • farlig blödning med DIC-syndrom (spridd intravaskulär koagulering);
  • infektion på grund av brist på intakta vita blodkroppar;
  • anemi med snabb trötthet, svaghet och andnöd;
  • förstorad lever och mjälte;
  • i de sista stadierna - ledvärk, störningar i centrala nervsystemet, manifestationen av lymfadenopati.

Diagnostik

Diagnosen bekräftas genom cytologisk och cytokemisk undersökning av benmärgsstickning.

Viktig. Cytogenetisk eller molekylär genetisk analys bör visa en karakteristisk kromosomal translokation.

  • fysisk undersökning;
  • primärt och allmänt blodprov för att detektera hemoglobin och nivån av röda blodkroppar, vita blodkroppar och sprängceller (leukemi-promyelocyter);
  • vid ett biokemiskt blodprov - utvärdera indikatorerna för njurarnas, leverns, elektrolyternas funktioner;
  • bestämma blodgrupp och Rh-faktor, tumörmarkörer och närvaron av viral hepatit;
  • genomföra en koagulogramstudie;
  • bestämma hur mycket fibrinogen som reduceras;
  • koagulogram för detektion av fibrinogen, aPTT, protrombin;
  • EKG och ECHO-KG, radiografi av bröstbenet, ultraljud i bukhålorganen.

Vi skrev tidigare om akut myelooid leukemi och rekommenderade bokmärken för den här artikeln..

Riskgrupper

Grupper bestäms i enlighet med antalet leukocyter:

  • låg risk: antal vita blodkroppar ≤10 × 106 / mm³;
  • hög risk: antal vita blodkroppar> 10 × 106 / mm³.

Behandling

Allmänna behandlingsvillkor är uppfyllda:

  1. Installera en central kateter av hög kvalitet.
  2. Transfusionsterapi utförs med en tillräcklig mängd och kvalitet av trombokoncentrat.
  3. Organisatoriska och medicinska åtgärder för att förebygga infektionssjukdomar.

Primära händelser efter bekräftelse av diagnosen ARF:

  • Nyfryst plasma, kryoprecipitat och blodplättkoncentrat införs för att förhindra koagulopati och bibehålla mängden fibrinogen> 150 mg / ml och trombocytantal> 50 × 109 / L. Detta är särskilt viktigt för patienter med aktiv blödning, hög leukocytos i blodet (mer än 10 000 / μl) och trombocytopeni.

Hur behandlas akut promyelocytisk leukemi

En av varianterna av akut myeloid leukemi är akut promyelocytisk leukemi. Patologin som beaktas är ganska sällsynt, men som praxis visar, diagnostiseras den både för vuxna och barn. Sjukdomen utvecklas mot bakgrund av onormala ansamlingar av promyelocider. Eftersom den patologiska processen lämpar sig väl för korrekt utvald behandling är det mycket möjligt att bli av med sjukdomen om patienten, vid första tecknet på sjukdomen, bokar en tid hos en erfaren läkare.

Karakteristiska tecken

Den huvudsakliga etiologin för patologin i fråga är förekomsten av blödningar. Överdriven urladdning kan förekomma:

  • på skadade områden i kroppen;
  • från näspassagen;
  • från livmodern.

I denna process observeras måttlig trombocytopeni..

När patologin utvecklas förenar sekundära symtom huvudsymtomet:

  • tumörförgiftning;
  • en ökning av storleken på de inre organen, särskilt levern och mjälten;
  • minskning i blodnivåer av leukocyter och blodplättar.
  • Med tanke på ovanstående symtom kallas akut promyelocytisk leukemi inom medicinen konventionell fördröjd utvecklingsleukemi.
  • Hur man behandlar akut lymfoblastisk leukemi hos vuxna
  • Som praxis visar, med utvecklingen av patologin som beaktas, vars huvudsymptom är riklig blodutflöde, är patienter bekymrade över:
  • konstant trötthet;
  • svaghet i hela kroppen;
  • feber;
  • svårt att andas.

I framtiden minskar immuniteten, anemi utvecklas, blodkoagulationsprocessen störs. Blödning äger rum med det minsta trauma, och eftersom immunsystemet bara fungerar hälften av styrkan börjar olika infektionssjukdomar utvecklas i den sjuka kroppen.

Diagnostiska metoder

Det är möjligt att förutsäga en fullständig återhämtning för patienten endast om besöket på medicinska institutionen är i tid. Det är lika viktigt i framtiden att strikt följa läkarens recept..

Efter att ha undersökt patienten använder den behandlande läkaren vissa diagnostiska metoder, eftersom det är nästan omöjligt att diagnostisera akut promyelocytisk leukemi med de karakteristiska symtomen.

Att identifiera utvecklingspatologi exakt hjälper flera typer av studier och analyser:

  • ett blodprov - både biokemiskt och allmänt, så att läkaren ser till att antalet vita blodkroppar, blodplättar och röda blodkroppar är normalt;
  • för att bekräfta denna speciella sjukdom, det vill säga att skilja akut promyelocytisk leukemi från andra patologiska manifestationer som påverkar blod, mikroskopi och flödescytometri föreskrivs;
  • Ultraljudsundersökning och röntgen hjälper till att ta reda på vilket tillstånd patientens inre organ är i.

Om kemoterapi förskrivs till patienten måste han innan en behandling påbörjas genomgå en studie av Echo och EchoCG.

Terapeutisk terapi

Akut promyelocytisk leukemi, som vi redan har noterat, anses vara en mycket allvarlig sjukdom, därför bör behandlingsterapi användas så snart som möjligt och med deltagande av flera medicinska specialister med olika profiler. Vid förskrivning av behandling tar de hänsyn till både utvecklingsstadiet av sjukdomen och patientens allmänna hälsotillstånd. Terapi är baserad på följande:

  1. I det initiala steget injiceras nyfryst kryoprecipitatplasma i patienten, liksom ett koncentrat bestående av blodplättar, det vill säga en teknik som kallas koagulopati används.
  2. ATRA-behandlingsmetoden är obligatorisk när de första symtomen på sjukdomen upptäcks, och innan den cytogenetiska bekräftelsen av diagnosen kommer.
  3. Kemoterapi administreras 3-4 dagar efter inledande av ATRA-behandling eller tidigare, om det indikeras med klinisk analys.
  4. Efter huvudterapin föreskriver läkaren en 2-årig stödjande medicin baserad på ATRA och kemoterapi..

Om patienten inte tolererar ATRA-behandling införs ett potent läkemedel som kallas ”arseniktrioxid” i behandlingen.

Medicinsk prognos

Enligt erfarna läkare är livslängden för personer som diagnostiserats med den analyserade formen av leukemi i 68-70% från 10 till 12 år, och utan återfall, om patienterna efter avslutad behandlingsterapi följer den läkemedlets ordinerande läkare.

Det är värt att notera att det tidigare var akut promyelocytisk leukemi som ansågs vara den allvarligaste formen av leukemi, som med snabb utveckling kan leda till en patients död på bara 24 timmar.

Men tack vare den snabbt utvecklande vetenskapen kunde forskare uppfinna potenta och effektiva läkemedelsföreningar som hjälper till att läka till och med en sådan allvarlig malign blodpatologi..

Tyvärr, utan behandlingsterapi, kan sjukdomen inte besegras, eftersom statistiken visar att patientens livslängd bara är några dagar.

Alla patologier, som många säkert vet, behandlas mer effektivt och snabbt i det första utvecklingsstadiet. Därför, vid de första symtomen på akut promyelocytisk leukemi, bör en medicinsk institution besökas så snart som möjligt, medan man inte glömmer att patologin som övervägs snabbt utvecklas i människokroppen.

Akut promyelocytisk leukemi

Definition

Akut promyelocytisk leukemi (ALP) är en subtyp av akut myelogen leukemi (AML), blodcancer och benmärg. Det utgör 5-10% av fallen av AML. Det förekommer i alla åldersgrupper, men mycket sällan hos barn under 10 år. Medelåldern för patienter är 38-40 år, förhållandet mellan män och kvinnor är 2: 1.

De viktigaste symtomen förknippade med hemorragiska manifestationer observeras hos 90% av patienterna. Hepatomegali och lymfadenopati noteras hos inte mer än 20% av patienterna.

Anledningarna

Den sanna förekomsten av ARP är okänd, eftersom ARP tills nyligen tillsattes till incidensregisterna för akut leukemi tillsammans med andra AML-varianter. Det tros att ARP förekommer i 5-15% av alla fall av AML.

Det finns flera skillnader i de epidemiologiska egenskaperna mellan akut myelocytisk leukemi (AML) och akut promyelocytisk leukemi, särskilt när det gäller sannolikheten för ARP beroende på ålder.

Så för AML ökar sannolikheten för förekomst gradvis i proportion till åldern upp till 55 år, och sedan noteras en kraftig exponentiell ökning av incidensen. Med ARF detekteras inte detta mönster.

Även om sjukdomen diagnostiseras i alla åldersgrupper är frekvensen extremt låg hos patienter under 10 år. I åldersgruppen från 0 till 17 år är frekvensen av PLD bland alla fall av AML 3-4%.

Från åldern 10 år till 20 år ökar sannolikheten för ARP gradvis, sedan observeras en platå fram till 60 års ålder, varefter sannolikheten för sjukdomen minskas. De flesta fall av ARP diagnostiseras mellan 20 och 60 år. Medianåldern för diagnos av ARP är 38 år..

Ett annat betydande epidemiologiskt kännetecken för ARP är en hög incidens hos patienter från Latinamerika - 24,3%, vilket är betydligt högre än hos representanter för andra etniska grupper. Emellertid hittas inte den kliniska sjukdomsförloppet eller några grundläggande biologiska skillnader i dem..

Det bör också noteras att frekvensen av förekomst av olika varianter av brytpunkter i PML-genen (bcrl, bcr2, bcr3) skiljer sig beroende på etniskt ursprung. Till exempel noteras en högre detektionsgrad (63-75%) hos patienter av latinamerikanskt ursprung av bcrl-transkriptet än hos patienter i Italien - 59,4%, Spanien - 56%, Storbritannien - 61%, USA - 54%.

Lika höga siffror i frekvensen för att bestämma den första varianten av transkriptet noteras också hos patienter från Asien - till exempel i Kina är förekomsten 69%.

Man tror att patienter från Latinamerika, de flesta är mestizos, det vill säga ättlingar till kaukasier och amerikanska aboriginer som immigrerade till Amerika från Östasien för nästan 12 tusen år sedan, behöll en genetisk predisposition som är karakteristisk för asiaterna till en högre frekvens av bcrl.

Under senare år beskrivs allt fler fall av förekomst av ARF som en sekundär leukemi associerad med tidigare kemoterapi och strålning..

Stora multicenterstudier indikerar att sekundär ARP i de flesta fall förekommer senast tre år efter avslutad kemoterapi för den primära onkologiska sjukdomen med topoisomeras II-hämmare (antracykliner eller mitoxantron, mindre ofta etoposid).

Hos 57% av patienterna var den primära tumören bröstcancer följt av lymfom, mycket mindre vanligt lymfogranulomatos. Medeltiden från avslutad terapi för en primär tumör till diagnostiden för sekundär ARP är 24 månader (från 15 månader till 8 år).

Med en ökad aggressivitet av kemoterapeutiska effekter ökar sannolikheten för att utveckla sekundär ARF, men tidsintervallet från slutet av kemoterapi och förekomsten av akut leukemi kan också minska.

Alla sekundära APL: er tilldelades den klassiska hypergranulära varianten; i alla dessa fall detekterades translokation t (15; 17), resultaten av terapi med dem skilde sig inte från de i primär OPL. Alla forskare noterar att prognosen för sekundär ARI är lika optimistisk som för de novo i fall där adekvat kemoterapeutisk taktik används..

Det är intressant att notera att promyelocytiska kraftkriser av kronisk myelogen leukemi (CML) beskrivs. I de beskrivna fallen diagnostiserades promyelocytisk sprängningskris hos patienter med tidigare bevisad kronisk myelogen leukemi.

I ett fall bekräftas diagnosen en promyelocytisk kris morfologiskt, immunofenotypiskt och cytogenetiskt (FISH-studie på t). I ett annat fall, i en myndig kris, avslöjas en typisk markör för PLD - PML-RARa-transkriptet.

symtom

ARF är en tydligt definierad nosologisk form med sådana karakteristiska kliniska och laboratorietecken (typisk morfologi för tumörceller, allvarligt hemorragiskt syndrom, blödning av hematom, överdrivet aktiverad fibrinolys, DIC, vanligtvis leukopeni) att diagnosen ibland kan fastställas baserat endast på klinisk manifestationer. Samtidigt kan man i klinisk praxis också stöta på fall av ARF, som inte är så dramatiska - det finns inga manifestationer av hemorragiskt syndrom, patienter kan observeras i flera månader på grund av leukopeni, måttlig trombocytopeni.

Manifestationer av hemorragiskt syndrom (tandköttsblödning, ökade hudskador, blåmärken, petechiae, ofta näsblödningar, mag-tarmkanalen) finns i 90% av patienterna vid diagnostiden. Hepatosplenomegaly eller lymfadenopati upptäcks hos mindre än 20% av patienterna.

Hos 80% av patienterna kännetecknas manifestationen av leukopeni (median leukocytantal är 1,8x109 / l.), Och oftast finns leukopeni hos patienter med en hypergranulär version av ARI. Jag vill notera att om en patient har en leukopeni på mindre än 1x109 / l vid diagnos av akut leukemi.

, speciellt i kombination med hypofibrinogenemia, kan en promyelocytisk variant av AML antas med en hög grad av sannolikhet. Hos 15-20% av patienterna, främst med en hypogranulär variant av sjukdomen, upptäcks hyperleukocytos (median 83x109 / l) med en ökning av antalet leukocyter till 150 eller fler tusen.

Hos de allra flesta patienter (80-90%) bestäms anemi, varav hälften har en hemoglobinkoncentration på mindre än 100 g / l. Hos 75% av patienterna reduceras trombocytantalet till 50x109 / L. och under.

Laboratorietecken på spridd intravaskulär koagulering och utarmad fibrinolys upptäcks hos 80-90% av patienterna.

Diagnostik

De morfologiska egenskaperna hos tumörceller i ARF är så karakteristiska att det i de flesta fall inte krävs några ytterligare forskningsmetoder för att fastställa korrekt diagnos. Sedan OPL-separationen i en separat form av AML noterade alla forskare att sprängceller i ARP främst kännetecknas av betydande kärnpolymorfism och närvaron av stor violet-brun granularitet som tätt fyller cytoplasma. Det är ingen tvekan om att dessa morfologiska drag är karakteristiska för den klassiska - hypergranulära - versionen av PL. Den hypogranulära varianten bestäms i 15-20% av alla fall av ARP. Under normalfärgning finns endast några små granulat i tumörcellernas cytoplasma, eller de upptäcks inte alls, medan alla andra tecken (kliniska, cytogenetiska) av ARP finns.

Att få en tillräcklig benmärgspunktat är oerhört viktigt för OPL, eftersom de flesta former kännetecknas av djup leukopeni. Det är också mycket troligt att benmärgsaspiratet koagulerar och diagnostiskt material inte kommer att erhållas..

I de flesta fall, ARF (90-95%), är andelen myeloblaster mindre än 30, i genomsnitt 8-10. Det huvudsakliga tumörsubstratet är onormala promyelocyter, vars cytoplasma innehåller många grova azurofila granuler, vars täthet ofta är sådan att konturerna i cellkärnan inte bestäms.

Azurofila granuler är vanligtvis större (ibland flera gånger) och ljusare i färg än i normala promyelocyter. Morfologisk analys avslöjar ofta en liten population av promyelocyter som innehåller riklig, ovanligt känslig, rostig granularitet. Cellkärnan kännetecknas av exceptionell mångfald (både i storlek, form och struktur).

Kärnkromatin kan vara mjukt, sprängliknande i struktur eller skrynkligt, grovt, heterogent, som omogna monocyter. Dessutom innehåller celler med en monocytoidkärna relativt sällsynta granuler. Ibland kan en population av celler detekteras med mycket låg azurofil granularitet, men skarpt basofil cytoplasma, där kärnan är bilobat eller på något sätt ovanligt uppdelad i delar.

Storleken på de flesta av dessa celler är halva storleken på en normal promyelocyt. Dessa hyperbasofila promyelocyter upptäcks oftast i en liten mängd. Mindre vanligt kan de utgöra huvudpopulationen av perifera blodkroppar, medan klassiska hypergranulerade promyelocyter kommer att finnas i benmärgen..

Hyperbasofila promyelocyter kan ibland likna mikromegakaryocyter, speciellt eftersom i dessa celler cytoplasmatiska tillväxter beskrivs i vissa fall.

I 90-95% av fallen med den hypergranulära varianten av PL, finns flera tunna Auer-pinnar i promyelocyter, ofta sammanflätade, som liknar “buntar av borstved”. I vissa fall är dessa buntar av Auerpinnar lättare att upptäcka på ostänkta utstryk än på välfärgade preparat..

I sällsynta fall bestäms stora, runda eller ovala azurofila inneslutningar som liknar dem i Chegiak-Higashi-syndrom i promyelocyter. Vid mognad av neutrofiler under OPL kan dysplastiska symtom bestämmas - en dåligt segmenterad kärna och en minskning av antalet granuler i cytoplasma.

En perifer blodsmetning uppvisar i vissa fall morfologiska tecken på erytrocytförstörelse på grund av spridd intravaskulär koagulering (DIC) - anisocytos, sfärocytos. I den mikrogranulära versionen av PL är granulariteten i promyelocyter mycket öm, mindre tät, ibland helt frånvarande.

Kärnan i cellerna kännetecknas av betydande fulhet - vikta, lobade, liknar monocyter. Du kan nästan alltid hitta celler med karakteristiska Auer-stavar eller liknande inneslutningar.

Ett intressant faktum är att med en grundlig mikroskopisk undersökning av tumörceller i PLA kan vissa morfologiska tecken skiljas, vilket antyder förekomsten av vissa cytogenetiska avvikelser som är karakteristiska för olika varianter av PLR. 15 morfologiska subtyper av LPL.

Formen på kärnan bedömdes (regelbunden - rund eller oval; oregelbunden - bönformad, två-lobad, lobad), graden av granulering av cytoplasma (hypergranulär och hypogranulär, azurofilny granulat), närvaron eller frånvaron av Auer-stavar.

Närvaron av basofila granuler, Chegiak-Higashi-granuler och närvaron av pelgerliknande celler utvärderades också separat. Analysen gjordes på en liten mängd material (90 patienter) och kan naturligtvis inte tjäna som en entydig guide för att bestämma den cytogenetiska varianten av ARP utan att utföra den cytogenetiska analysen själv.

Varje morfologisk bedömning är tillräckligt subjektiv och kräver uppenbarligen en expertmetod.

Ändå, om sprängceller med ARP kännetecknas av rätt 4-kärnform (inte lobade, inte två-lobade) med tydliga konturer, frånvaron av buntar av Auer-stavar, fin granularitet, om ett stort antal selco-liknande celler hittas, kan det antas att med denna ARL translokation t (15; 17) med den chimära genen PLZF / RARoc.

Förutom en så detaljerad differentiering av olika morfologiska varianter av PL finns det enklare metoder för att isolera olika undertyper av PL.

Italienska forskare föreslår att uppmärksamma följande former: 1) klassisk hypergranulär PLA; 2) mikrogranulär OPL; 3) ARF med ett överskott av basofiler; 4) eosinofil leukemi med PML-RARa-markör; 5) OPL med basofila granuler; 6) morfologiskt liknande OPL-leukemi utan klassiska markörer.

Det vanliga histologiska kännetecknet för ARP (enligt trepanobiopsy av benmärgen) inkluderar kraftigt hypercellulärt benmärg, huvudsakligen representerat av atypiska promyelocyter med enstaka öar av återstående normal hematopoies. Kluster av erytroblaster, enstaka megakaryocyter är sällsynta.

Onormala promyelocyter kännetecknas av intensivt färgad eosinofil cytoplasma när de färgas med hematoxylin-eosin. I cytoplasma är granularitet tydligt synlig, vilket kan likna det hos mastceller eller eosinofiler. Även i en histologisk beredning kan Auerpinnar ses.

Gränserna för cytoplasma i tumörceller är oftast felaktiga eller dåligt definierade. Med en liten ökning kan också onormala promyelocyter likna plasmaceller.

Med ARF noteras en kraftig ökning av vaskularisering i benmärgen, och en sådan indikator som "mikrovattens densitet" (antalet fartyg per synfält med en ökning på 600x) överstiger signifikant kontrollindikatorerna: 7 jämfört med 2,4 fartyg per synfält (p

Akut promyelocytisk leukemi

Akut promyelocytisk leukemi (ALP) är en relativt sällsynt typ av akut myelooid leukemi (AML), som kännetecknas av onormal ansamling av promyelocyter. Jämfört med AML är detta en ganska "ung" patologi (medelåldern för patienter är cirka 30–40 år), och det är också en av de mest gynnsamma och mycket behandlingsbara formerna.

Utvecklingsmekanism

Det första tecknet på akut promyelocytisk leukemi är blödning. Oftast är dessa blödningar som utvecklas på platsen för skador, det kan också vara livmoder, näsblödningar eller blåmärken. Processen åtföljs av måttlig trombocytopeni..

Tecken på blödningar ökar gradvis. Senare förenas de av symtom på tumörförgiftning. Mjälten och levern ökar sällan, och lymfkörtlarna deltar praktiskt taget inte i den patologiska processen. På grund av dessa tecken anses promyelocytisk leukemi vara "långsam" leukemi..

I början av sjukdomens utveckling är indikatorerna för rött blod normalt eller något lägre, i hälften av fallen noteras hemoglobinnivån över 100 g / l. Antalet blodplättar och vita blodkroppar minskade.

En mängd sprängceller är karakteristisk för laboratorieblodsparametrar, varav majoriteten har cytoplasmiska processer som liknar pseudopoder.

I 80% av fallen har leukemiceller en stor granularitet och sedan klassificeras sjukdomen som makrogranulär. I 20% av fallen dominerar finkorniga celler, och denna form kallas mikrogranulär.

symtom

Akut promyelocytisk leukemi går snabbt. Det huvudsakliga symtomet är blödningar med minimal skada på huden, varefter blåmärken och blödningar bildas, och med försvagad immunitet går infektionen ihop. Patienter har ofta blödande tandkött, näsblödningar, kvinnor har stort menstruationsflöde.

I detta avseende utvecklas anemi, trötthet, svaghet, andningssvårigheter och feber. Leukopeni leder till en minskning av immuniteten.

I analyserna noteras ett lågt innehåll av leukocyter, blodplättar, erytrocyter, onormala sprängceller uppträder (i 10-30% av fallen).

Koagulationsstörningar utvecklas, inklusive DIC-syndrom (spridd intravaskulär koagulering).

I början av cytostatisk terapi avtar symptomen på APL, temperaturen kan sjunka nästa dag och blödningen minskar också. Men detta kommer inte att vara ett tecken på återställande av hematopoiesis - bara en cytostatisk effekt.

Diagnostik

För att bestämma sjukdomen och utesluta andra former av akut myelooid leukemi undersöks benmärgsvävnad och blod. Ett pålitligt tecken på akut promyelocytisk leukemi är en stor andel atypiska sprängningar i proverna..

Ett komplett blodantal visar anemi och svår trombocytopeni. En cytogenetisk studie kommer att avslöja translokation av de långa armarna i kromosomerna 17 och 15 eller 17 och 11. Dessutom testas PML / RARA- eller PLZF / RARA-generna genom polymeraskedjereaktion. Dessutom indikeras sjukdomen av överdriven närvaro av Auer-kroppar i de perifera blodblastcellerna.

Behandling

Behandlingen av akut promyelocytisk leukemi kräver deltagande av specialister inom olika områden, liksom högkvalitativa laboratorie- och transfusionstjänster.

Om det finns misstankar om ARF förhindras först koagulopati (administrering av nyfryst plasma av kryoprecipitat och blodplättkoncentrat), vilket är särskilt viktigt med aktiv blödning eller laboratorietecken på koagulopati..

Vid de första symtomen på denna form av leukemi utförs ATRA-terapi, även innan diagnosen bekräftas på cytogenetisk nivå. Dessutom ges kemoterapi den fjärde dagen av ATRA eller omedelbart (beroende på indikationer).

Efter en intensiv fas föreskrivs underhållsterapi, som inkluderar en kombination av kemoterapi och ATRA. Kursen varar 24 månader. Om ATRA-behandlingen är ineffektiv, dåligt tolererad av patienten eller återfall uppstår rekommenderas arseniktrioxid..

Prognos

För närvarande är prognosen för livslängden i denna form av leukemi i 70% av fallen 12 år utan förvärringar. Tidigare ansågs denna form av leukemi vara en av de mest allvarliga och ledde till patientens död under dagen. Men efter uppfinningen av läkemedel som är effektiva mot denna sjukdom blev det en av de mest behandlingsbara maligna patologierna..

I 80% av fallen orsakar behandling förbättring och oftare - ihållande. Utan behandling är livslängden för en patient med akut promyelocytisk leukemi flera veckor eller dagar.

Akut promyelocytisk leukemi - orsaker och mekanismer för förekomst, symtom, diagnos och behandling

Akut promyelocytisk leukemi, en subtyp av akut myelogen leukemi, en tumörsjukdom i blodet, kännetecknas av en onormal ökning i antalet promyelocyter, bland vilka 98% har t (15; 17) och fusionsgenen PML / RARa.

Utbredning

Akut promyelocytisk leukemi förekommer hos både barn och vuxna och står för 3-9% och 10-15% av det totala antalet akut myeloid leukemi. Ålder maximalt 35-50 år. Invånare och invandrare från Spanien och vissa kinesiska provinser blir mer sjuka.

Orsaker till akut promyelocytisk leukemi

Den exakta orsaken till uppkomsten av en malign klone av promyelocyter är inte känd. Ingen koppling till miljöns påverkan. Det utvecklas inte mot bakgrund av andra benmärgssjukdomar (myelodysplastiskt syndrom, myeloproliferativa sjukdomar).

Frekvensen för akut promyelocytisk leukemi efter kemo- och / eller strålbehandling (till exempel efter bröstcancer eller lymfom) är 1,7-5,8%.

Överföring av retinsyra-receptor-gen-typen α (RARα) från den 17: e till den 15: e kromosomen och kombinera den med PML-genen, den promyelocytiska leukemi-genen, leder till försämrad mognad av blodceller och deras aktiva uppdelning.

Retinsyra är en form av vitamin A i kroppen..

RARa-genen (retinsyra-receptor alfa) reglerar läsningen av DNA-regioner som är ansvariga för differentiering av blodceller.

RARa blockeras av SMRT- och N-coR-molekyler, bildar ett komplex med mSin3-histondeacetalas (HDAC).

Under normala förhållanden kopplar de minsta doserna av retinsyra bort blockeringskomplexet, vilket leder till läsning av information från DNA och normal mognad av blodceller.

  • PML-genen är ansvarig för att förlänga livslängden för promyelocyter och deras uppdelning.
  • Den kombinerade (fusion) PML-RARa-genen svarar inte längre på retinsyra, celldifferentiering stoppar vid nivån av promyelocyter och uppdelning av samma promyelocyter startar.
  • Andra mutationer vid akut promyelocytisk leukemi:
  • NUMA1 / RARa
  • PLZF / RARa
  • STAT5B / RARa
  • NPM1 / RARa
  • PRKAR1A / RARa
  • FIP1L1 / RARa
  • NABP1 / RARa
  1. Liksom med de andra underarterna av akut myelooid leukemi upptäcks andra genetiska förändringar (andra än de som beskrivs ovan) med promyelocytisk leukemi, men de påverkar varken prognosen eller behandlingen.
  2. Azurofila granulat av promyelocyter innehåller vävnadsfaktor och andra enzymer som aktiverar koagulationskaskaden och fibrinolys, så syndromet för spridd intravaskulär koagulering, hyperfibrinolys, icke-specifik proteolys utlöses.
  3. 10-20% av dödsfallen i akut promyelocytisk leukemi orsakas av blödning.

Orsaker till blödning vid akut promyelocytisk leukemi:

1. ↑ aktivitet av koagulationsfaktorer

  • aktivering av den yttre koagulationsvägen genom en ökad nivå av vävnadsfaktor
  • ↑ antalet receptorer på promyelocyter till faktor V (proaccelerin)
  • isolering av tumörprokoagulationsfaktor och cysteinproteinaser som kan aktivera faktor X direkt (Stuart-Prauer)

2. aktivering av fibrinolys - processen för upplösning av en blodpropp

  • onormala promyelocyter vid akut promyelocytisk leukemi innehåller vävnads- och urokinasplasminogenaktivatorer (uPA, tPA) och en mycket hög mängd annexin II, som reglerar produktionen av vävnadsplasminogenaktivator
  • granulocytproteaser (elastaser) klyver direkt fibrinogen

3. utsöndring av proinflammatoriska cytokiner (interleukin I och tumörnekrosfaktor a) vid endotelnivån

  • ökat uttryck av vävnadsfaktor på endotelet
  • reducerat trombomodulinuttryck
  • ökad syntes av plasminogenaktivatorinhibitor PAI-1

Alla dessa förändringar leder till typiska fynd i analysen av blodkoagulerbarhet vid akut promyelocytisk leukemi (läs nedan)

  • klassisk akut promyelocytisk leukemi
  • mikrogranulär - variant akut promyelocytisk leukemi, atypiska promyelocyter med små granulat, en karakteristisk typ av kärna

Det mest karakteristiska symptomet på akut promyelocytisk leukemi är blödning (hemorragiskt syndrom):

  • snabba blåmärken, även efter minimal eller ingen skada
  • små fläckblödningar på huden (petechiae)
  • långvarig blödning efter mindre skador
  • blödningar under slemhinnan i ögat (konjunktiva)
  • ofta upprepade blödningar från näsan
  • blod när du borstar tänderna
  • blödningar i mag-tarmkanalen och könsorganen, mindre vanligt i hjärnan och lungorna

Resultatet av blödning blir anemi - en minskning av halten av hemoglobin i blodet och röda blodkroppar. Symtom på anemi - trötthet, trötthet, andnöd.

Infektiösa komplikationer ingår i - allvarlig inflammation (bihåleinflammation, faryngit, lunginflammation), som inte svarar bra eller inte svarar på antibiotikabehandling.

Symtom på akut promyelocytisk leukemi uppträder snabbt (flera veckor till månader) och utvecklas snabbt.

Allmän blodanalys

  • i 80% av fallen är antalet leukocyter lägre än normalt (mindre än 4 * 109 / l) - detta är leukopeni
  • leukocytos - ett ökat antal leukocyter i blodet (mer än 10 * 109 / l) - observeras med en mikrogranulär form eller i avancerade fall av akut promyelocytisk leukemi, vilket indikerar en ogynnsam prognos
  • halten av hemoglobin och röda blodkroppar minskade till följd av blodförlust
  • trombocyter är ofta under 50 * 109 / l
  • pancytopeni är karakteristiskt - en minskning av alla typer av celler i blodet
  • onormala promyelocyter finns i en blodsmetning

Röd benmärg vid akut promyelocytisk leukemi

Om det finns misstankar om att patienten har akut promyelocytisk leukemi krävs en studie av den röda benmärgen, materialet erhålls genom stern punktering eller trepanobiopsy.

  • histologisk undersökning av benmärg vid akut promyelocytisk leukemi: ökad cellularitet med övervägande av onormala promyelocyter - mer än 20% av alla celler
  • hypergranuleringsform av akut promyelocytisk leukemi (90%) - Auer-stavar i cytoplasma, vissa celler innehåller Auer-stavar i ligament (fagotceller), granulat är mycket positivt för myeloperoxidas
  • mikrogranulär form (hypogranulär, variant) - cellerna i promyelocyter innehåller inte granuler som är synliga i ett ljust mikroskop, mindre ofta azurofil korn och Auer-pinnar, ibland är en positiv reaktion på naftolacetatesteras liknande monocytisk leukemi
  • arten av sprängceller liknar dem i M1 och M2 varianter av akut myelooid leukemi
  • immunofenotyp - karakteristisk, men inte tillräcklig för diagnos: CD33 +, CD13 +, CD15-, CD34-; HLA-DR ±; mikrogranulär form CD34 +, CD2+
  • cytogenetik - analys för PML / RARa genom PCR - både för att bekräfta diagnosen och för att förutsäga framgången för retinsyrabehandling
  • FISH-translokationsanalys (15; 17)

Behandling

Behandling av akut promyelocytisk leukemi börjar omedelbart, vid den första misstanken om en diagnos, utan att vänta på resultaten från PML / RARa-studien.

Induktionsbehandling av akut promyelocytisk leukemi

  1. cytosin arabinosid 1 g / m2 1 gång per dag under 4 dagar + idarubicin 5 mg / m2 × 1 gång per dag under 4 dagar
  2. mitoxantron 10 mg / m2 en gång om dagen + etoposid 100 mg / m2 en gång om dagen i 5 dagar
  3. cytosin arabinosid 150 mg / m2 var 8: e timme subkutant under 5 dagar + idarubicin 12 mg / m2 1 gång per dag 1 dag + tioguanin 70 mg / m2 3 gånger om dagen 5 dagar

Efter att konsolideringsterapi har uppnått molekylär remission, två års retentionsbehandling med periodisk administration av retinsyra, ibland i kombination med kemoterapi.

Stödjande behandling för akut promyelocytisk leukemi

  • trombocyttransfusion med blodplättar under 30 * 109 / l, med hög risk - mindre än 50 * 109 / l
  • införandet av fibrinogen med hypofibrinogenemia mindre än 2 g / l
  • heparin med låg molekylvikt (i en profylaktisk dos) med en hög nivå av D-dimerer
  • tranexaminsyra 100 mg / cell per dag för att förebygga fibrinolys
  • Efter behandlingsstart normaliseras blodkoagulationsparametrar inom 2-3 veckor

Retinosyra-syndrom

Retinsyra-syndrom (ATRA-syndrom, differentieringssyndrom, RAS - retinsyra-syndrom) är en specifik komplikation av retinsyra-behandling av akut promyelocytisk leukemi. Det utvecklas som ett resultat av en massiv frisättning av leukemiska promyelocyter från benmärgen.

Symtom: feber, vätskeansamling med ödem och viktökning, vätskeansamling i pleural- och perikardiella håligheter, andnöd, lunginfiltrat. Lung-, njur-, lever- eller multiorgansvikt utvecklas.

Behandling av retinsyra-syndrom endast på intensivvården - dexametason 10 mg var 12: e timme, ibland med tillfälligt tillbakadragande av retinsyra.

Återfall av promyelocytisk leukemi

Framstegen i behandlingen av promyelocytisk leukemi med retinsyra är tyvärr inte absoluta, 20% av patienterna utvecklar återfall - sjukdomen återgår. Hematologiskt återfall föregås alltid av molekylär, så det är så viktigt att kontrollera närvaron av PML-RARa-genen.

Det finns inget allmänt accepterat protokoll för behandling av återfall av akut promyelocytisk leukemi:

  • retinsyra + intensiv kemoterapi
  • benmärgstransplantation
  • gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)
  • arseniktrioxid (As2O3, Trisenox)

Prognos

Efter avslutad konsolideringsbehandling av akut promyelocytisk leukemi är 90% av patienterna i ett tillstånd av molekylär remission - d.v.s. den förändrade PML-RARa-genen saknas. Sannolikheten för återfall är 7,6-20%, beroende på prognostiska faktorer..

Akut promyelocytisk leukemi

Akut promyelocytisk leukemi (OPL, AML M3, OPML) är en variant av akut myelooid leukemi, som kännetecknas av onormal ackumulering av en av de typer av myeloida celler - promyelocyter. I sin tur är promyelocyter (se artikeln "Hematopoiesis") granulocytprekursorceller som uppstår i ett av deras mognadsstadier (myeloblaster - promyelocyter - myelocyter - granulocyter).

Frekvens av förekomst

ARP står för cirka 10% av alla fall av akut myeloid leukemi. Till skillnad från många andra varianter av akut myelogen leukemi, finns PLD ofta inte hos äldre, men hos unga vuxna: Medelåldern för patienterna vid diagnostiden är cirka 40 år. ARF kan dock förekomma i alla åldrar, inklusive barn..

Tecken och symtom

Liksom andra typer av akut leukemi kännetecknas PLD vanligtvis av manifestationer av anemi (trötthet, svaghet, andnöd) och trombocytopeni, det vill säga brist på blodplättar (ökad blödning, blåmärken och blåmärken). Brist på normala vita blodkroppar leder till infektioner. Dessutom kan blödningar associerade med disseminerat intravaskulär koagulationssyndrom (DIC) -syndrom dessutom observeras i ARF. Detta är det mest formidabla symptomet på ARF..

Som regel kännetecknas PLD av en mycket snabb uppkomst och symtomökning..

Diagnostik

PLD diagnostiseras på grundval av morfologisk och cytokemisk analys av ett benmärgsprov. Diagnos inkluderar nödvändigtvis detektering av en karakteristisk kromosomal translokation t (15; 17) (ibland andra, signifikant sällsynta translokationer) under en standardcytogenetisk eller molekylär genetisk (polymeraskedjereaktion) analys.

Behandling

Behandlingen av ARP skiljer sig från behandlingen av andra former av akut myelooid leukemi med användning av ett specifikt läkemedel - ATRA (fullständigt trans-retinsyra, tretinoin, vesanoid), som, som det är, ”omprogrammerar” de leukemiska promyelocyterna för att bli mogna granulocyter. Vanligtvis används ATRA i kombination med kemoterapimediciner från antracyklingruppen (daunorubicin, idarubicin), och cytarabin kan också användas. Flera behandlingskurser genomförs: induktion, konsolidering och underhållsterapi under 1-2 år.

Tyvärr orsakar användning av ATRA hos cirka 15% av patienterna allvarliga komplikationer (retinsyra-syndrom): andnöd, feber, bensmärta, svullnad, viktökning, lever- och / eller njursvikt och andra symtom. Dexametason används för att behandla dessa komplikationer..

Vid återfall av sjukdomen, ineffektivitet eller dålig tolerans av ATRA-terapi, kan arseniktrioxid (trisenox, asadin) användas för behandling av ARF, som i många fall är mycket effektiv i kombination med måttlig toxicitet. Bland de möjliga biverkningarna av arseniktrioxid är ett differentierande syndrom som liknar retinoinsyrasyndromet som nämns ovan; ibland - hjärtrytmstörningar.

Vid återfall eller otillräcklig effektivitet av konventionell terapi kan autolog eller allogen benmärgstransplantation användas..

Prognos

Utan behandling dör PLD-patienter inom några veckor, ibland till och med några dagar. Tidigare ansågs OPL vara en typ av leukemi med en mycket dålig prognos..

Men med moderna behandlingsprotokoll kan ARP behandlas bättre än andra alternativ för akut myelooid leukemi: stabil remission uppnås hos de allra flesta patienter (mer än 70% hos unga patienter - upp till 90%).

Eftersom en sådan märkbar förbättring är förknippad med upptäckten av läkemedel som är effektiva mot den här typen av leukemi, hoppas experter att för andra varianter av akut myelooid leukemi kommer liknande specifika läkemedel att finnas i rätt tid..

Publikationer Om Hjärtrytmen

Blod från näsan hos barn och vuxna, skäl för att stoppa näsblödningar

Bland patienter som går till ENT-läkare är 5-10% personer som klagar över spontana blödningar från näsan, 20% är på sjukhus av akuta skäl, oftast efter en skada.

Orsaker till högt blodsocker

Hyperglykemi är ett kliniskt syndrom som kännetecknas av en ökning av blodsockret. Tillståndet kan vara fysiologiskt och patologiskt. Vilka är orsakerna till högt blodsocker?